Ⅰ 盧嘉錫的主要成就
對中國結構化學的貢獻 20世紀30年代末，盧嘉錫意識到物理化學的第一發展階段即熱力學階段已臻完善，可能成為第二發展階段的將是結構化學，因此他選擇了這個學科作為研究的主要方向。
在加州理工學院，盧嘉錫參加過過氧化氫分子結構的研究。盧嘉錫和P．A．蓋古勒（Giguere）巧妙地用尿素和過氧化氫作用生成用氫鍵連接的脲-過氧化氫加合物，並培養出這種加合物的單晶。有趣的是，在這種單晶中，過氧化氫分子並不因為尿素分子的存在而發生構型上的畸變。接著，他和E．W．休斯（Hughes）合作完成了晶體結構測定，證實了W．彭尼（Penny）和G．薩塞蘭（Sutherland）對過氧化氫分子結構所做的理論分析。
1943年，他與J．多諾休（Donohue）採用電子衍射法研究了硫氮（S4N4）、砷硫（As4S4）等化合物的結構，並定出被他們稱為「搖籃」形的八員環構型，這一研究結果後來為多諾休所進行的晶體結構測定所證實。這些硫氮非過渡元素原子簇化合物在結構上具有的「多中心鍵」特徵，曾引起盧嘉錫極大的興趣，和他以後對固氮酶活性中心模型的研究有密切的關系。
在結構分析方法上，他提出過一種處理等傾角魏森堡衍射點的極化因子和洛倫茲因子的圖解法，成為當時國際上普遍採用的一種較簡便的方法，曾被收入《國際晶體學數學用表》（第二版）。
20世紀60年代初期，盧嘉錫在創辦福建物質結構研究所的同時，組織和領導過渡金屬絡合物和一些簇合物、硫氮系原子簇化合物以及新技術晶體、材料等方面的研究，並取得了一些可喜成果，如與中國科學院生物物理研究所和上海有機化學研究所合作完成了天花粉蛋白空間結構測定，建立了國際上第一個核糖共活蛋白的分子模型。 開拓中國原子簇化學研究領域 1978年，盧嘉錫在中國化學會年會上發表了《原子簇化合物的結構化學》的論文，對中國國內這個領域的研究起了推動作用。他在化學模擬生物固氮和過渡金屬原子簇化合物研究方面所取得的主要成就如下：
1．提出固氮酶活性中心的結構模型
20世紀60年代，固氮酶活性中心的結構研究和化學模擬是一項非常復雜的工作，而盧嘉錫從結構化學角度出發，分析了雙氮分子的異常惰性，以及加強氮分子絡合活化的結構問題，提出了絡合活化氮分子的必要條件為側基加端基絡合，多核原子簇，具有可變交替氧化態，有一個合適的空間結構。因而固氮酶活性中心結構必須是多核原子簇，而且有能實現端基加側基絡合的網兜狀構型。在此基礎上提出了固氮酶活性中心結構的初步模型——福州模型I，它是一種能實現投網式絡合活化還原氮分子的鉬鐵硫MoFe3S3四核網兜狀結構，蘭州大學化學系黃文魁教授為此人工合成了一系列「G系」（G指蘭州大學所在地甘肅省）化學模擬物，以後又進一步演化出孿合雙網兜福州模型Ⅱ。
盧嘉錫提出的模型所反映的結構特點，後得到順磁、穆斯鮑爾譜和超精細表面結構分析法對固氮酶鉬鐵蛋白和鐵鉬輔基進行研究所得結果的支持。該模型被國際同行在論文中多次引用，並以「M2S2」的局部結構形式出現在後來其他科學家提出的模型之中。
2．關於「活性元件組裝」設想
盧嘉錫在總結鋁鐵硫簇合物合成反應的大量實驗事實時，發現類立芳烷型簇合物在其「自兜」反應的生成過程中經常留下反應物基本單元的結構「遺跡」可供「尋根」，因而提出復雜的原子簇化合物可由較簡單的原子簇「元件」通過活化成為「活化元件」而組裝起來。根據這種「活性元件組裝」的設想，可以解釋從陸森紅鹽陰離子[Fe2S2（NO）4]2-，二聚縮合生成陸森黑鹽陰離子[Fe4S3（NO）7]－；從二鐵氧還蛋白類似物陰離子[Fe2S2（SR）]的二聚縮合物生成四鐵氧還蛋白類似物陰離子[Fe4S4（SR）]的組裝途徑。在這一理論設想的啟發和指導下，物質結構研究所合成出了許多新型類立芳烷型的簇合物。
對於具有二中心雙電子定域鍵的簇合物的合成與結構研究，為預測和判斷具體類型簇合物的生成，元件組裝設想吸收和應用霍夫曼等瓣相似原理，並把它推廣到滿足9N—L的金屬簇合物和符合4n—e的碳烷等瓣相似，這樣可以把有機碳烷與簇合物從霍夫曼結構上等瓣相似的角度聯系起來，從中尋找它們在合成和結構中的相似性，也就是把復雜的簇合物分子碎片和已知的可能較簡單的有機碎片聯系起來，從而有意識、有目的地尋找有特定結構的簇合物碎片的合成途徑。
3．關於「類芳香性」本質的研究
1986年，在物質結構研究所從事鉬簇合物結構化學研究的兼職研究人員黃健全，通過類比了某些[MO3S4]4+簇合物和苯在置換、加成、氧化三類反應形式上的相似性，提出了「類苯芳香性」的概念。盧嘉錫組織研究力量，通過量子化學計算和實驗研究，從理論上深化和完善了這一概念；並指出在[Mo3S4]4+簇合物中的[Mo3S3]非平面折疊六元環具有類芳香性，從而把有機化學中最重要、最基本的傳統概念之一——芳香性，引伸到過渡金屬原子簇化學中來，在這之前，芳香性概念還只局限於苯和某些有機平面環狀化合物，盧嘉錫等人把芳香性概念推廣到[Mo3S4]4+簇合物的[Mo3S3]非平面折疊六元環，從而把平面芳香性擴展到立體芳香性，同時揭示了[Mo3S4]4+簇合物中[Mo3S3]非平面折疊簇環的（d—P－d）三中心鍵雙電子π鍵共軛系的成鍵特性，建立了六元簇環芳香性和三中心鍵模型。
「類芳香性」本質的研究，從理性上系統地認識了某些過渡金屬原子簇合物的特殊反應性能和物理性質，將有利於新型簇合物的合成進入分子設計的新階段。 應用結構化學理論於新技術晶體材料科學研究 盧嘉錫是一位較早應用結構化學理論於新技術晶體材料探索的科學家，他應用了A．M．布特列羅夫（БутΛеров）結構理論的思想於非線性光學材料中構效關系的研究，對陰離子基團理論的建立也提出了一系列有益的見解和建議，促進了一系列新型晶體材料的發現。
早在1861年，俄國化學家布特列羅夫就提出了物質的化學結構與具體性能相互影響、相互制約的科學預見，指出了一個物質的化學結構決定了它的全部性能；反過來，它的全部性能也一定能確定其化學結構。盧嘉錫認為在近代發展出來的整系列測定物質各層次微觀結構的物理方法的基礎上，不僅能進一步把布氏理論推進到微觀結構與宏觀性能之間相互關系的新階段，甚至能把它發展到某些部分微觀結構與對這些部分結構的變化特別敏感的一些宏觀性能之間相互關系的更新階段。盧嘉錫認為存在這樣的可能性，那就是有可能選擇那些對某部分結構特徵特別敏感的某類型宏觀性能作為材料科學的研究對象，從而發展出這類性能對材料中相應部分結構所要求的「結構判據」，乃至發展出材料科學的一個新分支。
1965年，盧嘉錫支持陳創天初步總結出來的非線性光學材料性能（特別是二倍頻和高倍頻性能、電光調制性能）是「結構敏感」性能的觀點，並支持他選擇非線性光學晶體的基團理論及其結構判據的理論研究課題。這項理論研究於1978年獲得全國科學大會重大科技成果獎。研究的中心議題是哪一種陰離子基團最有利產生大的倍頻效應。通過多方面的實驗探索和理論分析，物質結構研究所較快地確定了硼酸鹽系的（B3O6）3－基團這一主攻方向，並先後於1984和1987年發現和研製成功偏硼酸鋇（簡稱BBO）和三硼酸鋰（簡稱LBO）等新型非線性光學晶體材料。此外，在盧嘉錫倡導的「五重雙結合」和「結構敏感」觀點指導下，該所研製成功了幾個系列的新型晶體材料，其中包括研製出國際上公認為生長「極其困難」的大尺寸自激活激光晶體硼酸釹鋁（簡稱NAB）和在綠光輸出方面領先於國際的自倍頻激光晶體四硼酸鋁釔釹（簡稱NYAB）。 盧嘉錫，潘克禎，楊文火等．S4N3Cl的晶體結構．福州大學學報，1964（1）：55~67．
中國科學院福建物質結構研究所固氮小組（盧嘉錫執筆）．固氮酶催化固氮活性中心的初步模型—兼論雙氮分子絡合活化的結構條件．科學通報，1975，20（12）：540~557．
盧嘉錫．原子簇化合物的結構化學．中國化學會1978年年會學術報告集．北京：科學出版社，1981．35~60．
曹懷貞，劉春萬，盧嘉錫．二鐵氧還鹽和四鐵氧還鹽的電子結構．化學學報，1986，44（12）：1197~1203．
黃健全，盧紹芳，盧嘉錫等．Mo3S4[S2P（OCH2CH3）2]4（OH2）反應性能研究及[Mo3（u—s）3]「類芳香」結構的設想．結構化學，1987，6（4）：219~233．
盧嘉錫，庄伯濤．過渡金屬類立方烷簇合物合成中的「活性元件組裝」設想．結構化學．1989，8（4）：233~248．
盧嘉錫．初論某些[Mo3S4]4+簇合物中[Mo3S3]非平面簇環的類芳香性本質．結構化學，1989，8（5）：327~339．
吳新濤，盧嘉錫．「元件組裝」設想用於合理合成過渡金屬原子簇時硫原子的作用．結構化學，1989，8（5）：399~407．
黃錦順，王銀桂，盧嘉錫等．碎片法合成金屬原子簇—IsolobalAnalogy的應用和推廣．化學學報，1990，48（4）：343~348．
陳志達，李雋，盧嘉錫等．平面單環多烯烴的定域化分子軌道研究——定域化分子軌道分析作為芳香性本質研究方法論的初步探討．自然科學進展，1990，試刊（2）：133~142． 在教學工作中，盧嘉錫是一位才華橫溢而又勤奮嚴謹的人。他學識淵博且善於表達，講起課來生動活潑，見解獨到，板書格外工整清晰，課堂常常座無虛席，成為廈門大學最受歡迎的教授之一。1947年春，當他在浙江大學完成第一次講學任務即將離去之際，該校一百多名師生曾聯名寫了封充滿激情的挽留信。中華人民共和國建國初期，他曾接受高等教育部的聘請，與唐敖慶等先後到山東大學和北京大學講授物質結構課程，培養了一大批結構化學的師資。
盧嘉錫在教學過程中，注重培養學生的思考能力和解決實際問題的能力。他雖然是一位數學功底很深的化學教授，卻經常告誡學生，要學會對事物進行「毛估」，他說：「毛估比不估好」。思考問題時要學會先大致估計出結果的數量級，盡量避開繁瑣的計算，以便迅速地抓住問題的本質，必要時再仔細計算，這樣可以提高解決問題的效率。為了培養具有全面素質的人才，他讓學生記住一個奇特而有趣的結構式——C3H3，即ClearHead（清楚的頭腦）、CleverHands（靈巧的雙手）、CleanHabit（潔凈的習慣）。他常說：「一個老師如果不能培養出幾個超過自己的學生，他就不是位好老師。」
1949年後，盧嘉錫培養了十五屆計50多名博士生、碩士生以及許多青年學者，如田昭武、張乾二、梁敬魁、黃金陵、黃錦順、吳新濤、潘克楨、陳創天等。蛋白質結晶學家、美國加州理工學院研究員朱沅女士的成長也曾受到盧嘉錫的指導和關懷。
Ⅱ 基團理論,同位素示蹤法,現代物質結構分析法在有機化學研究中的應用
基團理論,同位素示蹤法,現代物質結構分析法在有機化學研究中的應用
Ⅲ 蛋白質工程主要有哪些研究手段
蛋白質工程
所謂蛋白質工程，就是利用基因工程手段，包括基因的定點突變和基因表達對蛋白質進行改造，以期獲得性質和功能更加完善的蛋白質分子。
蛋白質是生命的體現者，離開了蛋白質，生命將不復存在。可是，生物體內存在的天然蛋白質，有的往往不盡人意，需要進行改造。由於蛋白質是由許多氨基酸按一定順序連接而成的，每一種蛋白質有自己獨特的氨基酸順序，所以改變其中關鍵的氨基酸就能改變蛋白質的性質。而氨基酸是由三聯體密碼決定的，只要改變構成遺傳密碼的一個或兩個鹼基就能達到改造蛋白質的目的。蛋白質工程的一個重要途徑就是根據人們的需要，對負責編碼某種蛋白質的基因重新進行設計，使合成的蛋白質變得更符合人類的需要。這種通過造成一個或幾個鹼基定點突變，以達到修飾蛋白質分子結構目的的技術，稱為基因定點突變技術。
蛋白質工程是在基因重組技術、生物化學、分子生物學、分子遺傳學等學科的基礎之上，融合了蛋白質晶體學、蛋白質動力學、蛋白質化學和計算機輔助設計等多學科而發展起來的新興研究領域。其內容主要有兩個方面：根據需要合成具有特定氨基酸序列和空間結構的蛋白質；確定蛋白質化學組成、空間結構與生物功能之間的關系。在此基礎之上，實現從氨基酸序列預測蛋白質的空間結構和生物功能，設計合成具有特定生物功能的全新的蛋白質，這也是蛋白質工程最根本的目標之一。
目前，蛋白質工程尚未有統一的定義。一般認為蛋白質工程就是通過基因重組技術改變或設計合成具有特定生物功能的蛋白質。實際上蛋白質工程包括蛋白質的分離純化，蛋白質結構和功能的分析、設計和預測，通過基因重組或其它手段改造或創造蛋白質。從廣義上來說，蛋白質工程是通過物理、化學、生物和基因重組等技術改造蛋白質或設計合成具有特定功能的新蛋白質。
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蛋白質工程的基本途徑
從預期的蛋白質功能出發→設計預期的蛋白質結構→推測應有的氨基酸序列→找到相對應的核糖核苷酸序列（RNA）→找到相對應的脫氧核糖核苷酸序列（DNA）
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【研究的核心內容】
蛋白質結構分析
蛋白質工程的核心內容之一就是收集大量的蛋白質分子結構的信息，以便建立結構與功能之間關系的資料庫，為蛋白質結構與功能之間關系的理論研究奠定基礎。三維空間結構的測定是驗證蛋白質設計的假設即證明是新結構改變了原有生物功能的必需手段。晶體學的技術在確定蛋白質結構方面有了很大發展，但是最明顯的不足是需要分離出足夠量的純蛋白質（幾毫克～幾十毫克），制備出單晶體，然後再進行繁雜的數據收集、計算和分析。
另外，蛋白質的晶體狀態與自然狀態也不盡相同，在分析的時候要考慮到這個問題。核磁共振技術可以分析液態下的肽鏈結構，這種方法繞過了結晶、X－射線衍射成像分析等難點，直接分析自然狀態下的蛋白質的結構。現代核磁共振技術已經從一維發展到三維，在計算機的輔助下，可以有效地分析並直接模擬出蛋白質的空間結構、蛋白質與輔基和底物結合的情況以及酶催化的動態機理。從某種意義上講，核磁共振可以更有效地分析蛋白質的突變。國外有許多研究機構正在致力於研究蛋白質與核酸、酶抑制劑與蛋白質的結合情況，以開發
具有高度專一性的葯用蛋白質。
結構、功能的設計和預測
根據對天然蛋白質結構與功能分析建立起來的資料庫里的數據，可以預測一定氨基酸序列肽鏈空間結構和生物功能；反之也可以根據特定的生物功能，設計蛋白質的氨基酸序列和空間結構。通過基因重組等實驗可以直接考察分析結構與功能之間的關系；也可以通過分子動力學、分子熱力學等，根據能量最低、同一位置不能同時存在兩個原子等基本原則分析計算蛋白質分子的立體結構和生物功能。雖然這方面的工作尚在起步階段，但可預見將來能建立一套完整的理論來解釋結構與功能之間的關系，用以設計、預測蛋白質的結構和功能。
創造和改造
蛋白質的改造，從簡單的物理、化學法到復雜的基因重組等等有多種方法。物理、化學法：對蛋白質進行變性、復性處理，修飾蛋白質側鏈官能團，分割肽鏈，改變表面電荷分布促進蛋白質形成一定的立體構像等等；生物化學法：使用蛋白酶選擇性地分割蛋白質，利用轉糖苷酶、酯酶、醯酶等去除或連接不同化學基團，利用轉醯胺酶使蛋白質發生膠連等等。以上方法只能對相同或相似的基團或化學鍵發生作用，缺乏特異性，不能針對特定的部位起作用。採用基因重組技術或人工合成DNA，不但可以改造蛋白質而且可以實現從頭合成全新的蛋白質。
蛋白質是由不同氨基酸按一定順序通過肽鍵連接而成的肽構成的。氨基酸序列就是蛋白質的一級結構，它決定著蛋白質的空間結構和生物功能。而氨基酸序列是由合成蛋白質的基因的DNA序列決定的，改變DNA序列就可以改變蛋白質的氨基酸序列，實現蛋白質的可調控生物合成。在確定基因序列或氨基酸序列與蛋白質功能之間關系之前，宜採用隨機誘變，造成鹼基對的缺失、插入或替代，這樣就可以將研究目標限定在一定的區域內，從而大大減少基因分析的長度。一旦目標DNA明確以後，就可以運用定位突變等技術來進行研究。
定位突變蛋白質中的氨基酸是由基因中的三聯密碼決定的，只要改變其中的一個或兩個就可以改變氨基酸。通常是改變某個位置的氨基酸，研究蛋白質結構、穩定性或催化特性。噬菌體M13的生活周期有二個階段，在噬菌體粒子中其基因組為單鏈，侵入宿主細胞以後，通過復制以雙鏈形式存在。將待研究的基因插入載體M13，製得單鏈模板，人工合成一段寡核苷酸（其中含一個或幾個非配對鹼基）作為引物，合成相應的互補鏈，用T4連接酶連接成閉環雙鏈分子。經轉染大腸桿菌，雙鏈分子在胞內分別復制，因此就得到兩種類型的噬菌斑，含錯配鹼基的就為突變型。再轉入合適的表達系統合成突變型蛋白質。
盒式突變1985年Wells提出的一種基因修飾技術——盒式突變，一次可以在一個位點上產生 20種不同氨基酸的突變體，可以對蛋白質分子中重要氨基酸進行「飽和性」分析。利用定位突變在擬改造的氨基酸密碼兩側造成兩個原載體和基因上沒有的內切酶切點，用該內切酶消化基因，再用合成的發生不同變化的雙鏈DNA片段替代被消化的部分。這樣一次處理就可以得到多種突變型基因。
PCR技術DNA聚合酶鏈式反應是應用最廣泛的基因擴增技術。以研究基因為模板，用人工合成的寡核苷酸（含有一個或幾個非互補的鹼基）為引物，直接進行基因擴增反應，就會產生突變型基因。分離出突變型基因後，在合適的表達系統中合成突變型蛋白質。這種方法直接、快速和高效。
高突變率技術從大量的野生型背景中篩選出突變型是一項耗時、費力的工作。有兩種新的突變方法具有較高的突變率：①硫代負鏈法：核苷酸間磷酸基的氧被硫替代後修飾物（α－（S）－dCTP）對某些內切酶有耐性，在有引物和（α－（S）－dCTP）存在下合成負鏈，然後用內切酶處理，結果僅在正鏈上產生「缺口」，用核苷酸外切酶III從3『→5『擴大缺口並超過負鏈上錯配的核苷酸，在聚合酶作用下修復正鏈，就可以得到二條鏈均為突變型的基因；②UMP正鏈法：大腸桿菌突變株RZ1032中缺少脲嘧啶糖苷酶和UTP酶，M13在這種宿主中可以用脲嘧啶（U）替代胸腺嘧啶（T）摻入模板而不被修飾。用這種含U的模板產生的突變雙鏈轉化正常大腸桿菌，結果含U的正鏈被寄主降解，而突變型負鏈保留並復制。
蛋白質融合將編碼一種蛋白質的部分基因移植到另一種蛋白質基因上或將不同蛋白質基因的片段組合在一起，經基因克隆和表達，產生出新的融合蛋白質。這種方法可以將不同蛋白質的特性集中在一種蛋白質上，顯著地改變蛋白質的特性。現在研究的較多的所謂 「嵌合抗體」和「人緣化抗體」等，就是採用的這種方法。
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【實際應用】
提高蛋白質的穩定性
葡萄糖異構酶（GI）在工業上應用廣泛，為提高其熱穩定性，朱國萍等人在確定第138位甘氨酸 (Gly138)為目標氨基酸後，用雙引物法對GI基因進行體外定點誘變，以脯氨酸（Pro138）替代Gly138，含突變體的重組質粒在大腸桿菌中表達，結果突變型GI比野生型的熱半衰期長一倍；最適反應溫度提高10～12℃；酶比活相同。據分析，Pro替代Gly138後，可能由於引入了一個吡咯環，該側鏈剛好能夠填充於Gly138附近的空洞，使蛋白質空間結構更具剛性，從而提高了酶的熱穩定性。
融合蛋白質
腦啡肽(Enk)N端5肽線形結構是與δ型受體結合的基本功能區域，干擾素（IFN）是一種廣譜抗病毒抗腫瘤的細胞因子。黎孟楓等人化學合成了EnkN端5肽編碼區，通過一連接3肽編碼區與人α1型IFN基因連接，在大腸桿菌中表達了這一融合蛋白。以體外人結腸腺癌細胞和多形膠質瘤細胞為模型，採用3H－胸腺嘧啶核苷摻入法證明該融合蛋白抑制腫瘤細胞生長的活性顯著高於單純的IFN，通過 Naloxone競爭阻斷實驗證明，抑制活性的增高確由Enk導向區介導。
蛋白質活性的改變
通常飯後30～60min，人血液中胰島素的含量達到高峰，120～180min內恢復到基礎水平。而目前臨床上使用的胰島素制劑注射後120min後才出現高峰且持續180～240min，與人生理狀況不符。實驗表明，胰島素在高濃度（大於 10－5mol/L）時以二聚體形式存在，低濃度時（小於10－9mol/L）時主要以單體形式存在。設計速效胰島素原則就是避免胰島素形成聚合體。類胰島素生長因子－I(IGF－I)的結構和性質與胰島素具有高度的同源性和三維結構的相似性，但IGF－I不形成二聚體。IGF－I的B結構域（與胰島素B 鏈相對應）中B28－B29氨基酸序列與胰島素B鏈的B28－B29相比，發生顛倒。因此，將胰島素B鏈改為B28Lys－B29Pro，獲得單體速效胰島素。該速效胰島素已通過臨床實驗。
治癌酶的改造
癌症的基因治療分二個方面：葯物作用於癌細胞，特異性地抑制或殺死癌細胞；葯物保護正常細胞免受化學葯物的侵害，可以提高化學治療的劑量。皰症病毒（HSV）胸腺嘧啶激酶(TK)可以催化胸腺嘧啶和其他結構類似物如GANCICLOVIR和 ACYCLOVIR無環鳥苷磷酸化。GANCICLOVIR和ACYCLOVIR缺少3『端羥基，就可以終止DNA的合成，從而殺死癌細胞。HSV－TK 催化GANCICLOVIR和ACYCLOVIR的能力可以通過基因突變來提高。從大量的隨機突變中篩選出一種，在酶活性部位附近有6個氨基酸被替換，催化能力分別提高43和20倍。O6－烷基－鳥嘌呤是DNA經烷基化劑（包括化療用亞硝基葯物）處理以後形成的主要誘變劑和細胞毒素，所以這些亞硝基葯物的使用劑量受到限制。O6－烷基－鳥嘌呤－DNA烷基轉移酶O6－Alkylguanine－DNAalkyltransferase(AGT)能夠將鳥嘌呤O6上的烷基去除掉，起到保護作用。通過反向病毒轉染，人類AGT在鼠骨髓細胞中表達並起到保護作用。通過突變處理，得到一些正突變AGT基因且活性都比野生型的高，經檢查發現一個突變基因中的第139位脯氨酸被丙氨酸替代。
嵌合抗體和人緣化抗體
免疫球蛋白呈Y型，由二條重鏈和二條輕鏈通過二硫鍵相互連接而構成。每條鏈可分為可變區（N 端）和恆定區（C端），抗原的吸附位點在可變區，細胞毒素或其他功能因子的吸附位點在恆定區。每個可變區中有三個部分在氨基酸序列上是高度變化，在三維結構上是處在β折疊端頭的鬆散結構（CDR），是抗原的結合位點，其餘部分為CDR的支持結構。不同種屬的CDR結構是保守的，這樣就可以通過蛋白質工程對抗體進行改造。
鼠單克隆抗體被人免疫系統排斥，它潛在的治療作用得不到利用。嵌合抗體就是用人抗體的恆定區替代鼠單克隆抗體的恆定區，這樣它的免疫原性就顯著下降。如用於治療直腸結腸腺癌（COLORECTALADENOCARCINOMA）的單克隆抗體 Mab17－1A。盡管嵌合抗體還存在著免疫原的問題，但仍有幾種嵌合抗體通過了臨床實驗。所謂人緣化抗體就是將抗原吸附區域嫁接到人抗體上，這樣抗體上的外源肽鏈降低到最小，免疫原性也就最小。但是，僅將CDR轉接到人抗體上，其抗原吸附能力很小，必須帶上幾個框架氨基酸殘基，才能保持原有的吸附力。這樣就存在免疫原性與抗原吸附力之間的矛盾。通過逐個氨基酸替代或計算機模擬分析，可在保持原有吸附力的基礎之上，盡可能地降低免疫原性。第一個臨床上應用的用於治療淋巴肉芽腫病和風濕性關節炎的人緣化抗體CAMPATH－1H，盡管療效顯著，但仍有半數以上的患者有免疫反應。而其他人緣化抗體如治療脊髓性白血病的ANTI－CD33等，其免疫反應可以忽略不計。
蛋白質工程進展
當前，蛋白質工程是發展較好、較快的分子工程。這是因為在進行蛋白質分子設計後，已可應用高效的基因工程來進行蛋白的合成。最早的蛋白工程是福什特（Forsht）等在1982—1985年間對酪氨醯—t—RNA合成酶的分子改造工作。他根據 XRD（X射線衍射）實測該酶與底物結合部位結構，用定位突變技術改變與底物結合的氨基酸殘基，並用動力學方法測量所得變體酶的活性，深入探討了酶與底物的作用機制。佩里（Perry）1984年通過將溶菌酶中Ile(3)改成Cys(3)，並進一步氧化生成 Cys(3)-Cys（97）二硫鍵，使酶熱穩定性提高，顯著改進了這種食品工業用酶的應用價值。1987年福什特通過將枯草桿菌蛋白酶分子表面的 Asp（99）和Glu（156）改成Lys，而導致了活性中心His（64）質子pKa從7下降到6，使酶在pH＝6時的活力提高10倍。工業用酶最佳 pH的改變預示可帶來巨大經濟效益。蛋白工程還可對酶的催化活性、底物專一性、抗氧化性、熱變性、鹼變性等加以改變。由此可以看出蛋白工程的威力及其光輝前景。上述各例是通過對關鍵氨基酸殘基的置換與增刪進行蛋白工程的一類方法。另一類是以某個典型的折疊進行「從頭設計」的方法。1988年杜邦公司宣布，成功設計並合成了由四段反平行α—螺旋組成為73個氨基殘基的成果。這顯示，按人們預期要求，通過從頭設計以折疊成新蛋白的目標已是可望又可及了。預測結構的模型法，在奠定分子生物學基礎時起過重大作用。蛋白的一級結構，包含著關於高級結構的信息這一點已日益明確。結合模型法，通過分子工程來預測高級結構，已成為人們所矚目的問題了。
蛋白質工程匯集了當代分子生物學等學科的一些前沿領域的最新成就，它把核酸與蛋白質結合、蛋白質空間結構與生物功能結合起來研究。蛋白質工程將蛋白質與酶的研究推進到嶄新的時代，為蛋白質和酶在工業、農業和醫葯方面的應用開拓了誘人的前景。蛋白質工程開創了按照人類意願改造、創造符合人類需要的蛋白質的新時期。
蛋白質工程的前景
蛋白質工程取得的進展向人們展示出誘人的前景。例如，科學家通過對胰島素的改造，已使其成為速效型葯品。如今，生物和材料科學家正積極探索將蛋白質工程應用於微電子方面。用蛋白質工程方法製成的電子元件，具有體積小、耗電少和效率高的特點，因此有極為廣闊的發展前景。
Ⅳ 基團理論的提出者是誰
關於原子價理論，凱庫勒曾發表了《關於多原子基團的理論》一文，他提出了一些基本原理。並對弗蘭克蘭、威廉遜、歐德林等人的某些結論加以概括總結，深入地研究了原子間的化合能力問題，他認為，一種元素究竟以幾個原子與另一種元素的一個原子相結合。這個數目取決於化合價，即取決於各組分之間親合力的大小。
