臨床葯物研究方法

1. 葯物臨床試驗設計有幾種統計方法各有什麼優缺點

王見定教授挑戰逗生命科學突破獎地
（三）申報逗生命科學突破獎地的理由 作為統計學突破的又一最大受益者（它與經濟學並列），非生命科學莫屬。生命科學簡單地可以定義為：它是系統闡述與生命特徵有關的重大課題的科學。醫學是針對人進行生命特徵研究的科學，從這點意義上講，醫學是生命科學的一個最主要的組成部分。每一個學習生物或醫學的人都會發現統計學貫串了生物學與醫學的整個過程。
一般認為最早的記錄是1348年歐洲一半人死於黑死病（鼠疫）；第一世界大戰時爆發的西班牙流行性感冒，幾個月內帶走2000萬人的生命，一年時間內，全球范圍內5000萬到一億人死於此疫（HINI禽流感）......到1859年達爾文完成了《物種起源》，1865年孟德爾完成的《植物雜交試驗》，1889年高爾頓完成的《自然遺傳》，1916年皮爾遜完成的《數學對進化論的貢獻》，1925年費希爾完成的《研究人員用統計方法》，......這些都是早、中期運用統計學進行生命科學研究的典範。到了20世紀50年代，遺傳物質DNA螺旋結構的發現，整個試驗過程處處使用了現代統計學方法，開創了從分子水平研究生命活動的新紀元。進一步對基因的檢驗以及基因檢測結果能告訴你有多高的風險患上某種疾病，而且正確指導你合理用葯，均應用了現代統計學的基本方法。最後，我們注意到各種病毒、病菌的發現，生存原理、控制方法以及相應的各種葯物的研發、各種疾病相關指標的測定無一不是採用了各種統計學方法......
一句話，統計學是生命科學的生命線，離開了統計學，生命科學不得生存和發展。逗社會統計學與數理統計學統一理論地作為統計學的最新理論，必將全面提升生命科學的水平，當然完全達到了挑戰逗生命科學突破獎地的水準。

2. 葯物臨床試驗必須遵循哪些基本原則

1、隨機化原則

隨機化是臨床科研的重要方法和基本原則之一在科研設計中，隨機化方法包括兩種形式。

第一隨機抽樣：指被研究的對象從被研究的目標人群中選出，藉助於隨機抽樣的方法，使目標人群中的每一個體都有同樣的機會被選擇作為研究對象。

第二，隨機分組：將隨機抽樣的樣本（或連續的非隨機抽樣的樣本）應用隨機化分組的方法，使其都有同等機會進入「試驗組」或「對照組」接受相應的試驗處理。

這樣就能使組間的若干已知的或未知的影響因素基本一致，使能被測量和不能被測量的因素基本相等，平衡了混雜因素，減少了偏倚的干擾，增強組間的可比性。

二、對照組設立

臨床試驗的目的是評價某種葯物或治療措施的療效，必須設立對照組。因為臨床治療中所獲得的療效可能由葯物引起，也可能是非葯物的因素如休息、疾病或症狀自愈等。

三、盲法原則

在臨床試驗中，如果試驗的研究者或受試者都不知道試驗對象分配所在組，接受的是試驗措施還是對照措施，這種試驗方法稱為盲法試驗。盲法還用於對研究資料的分析與報告盲法是為了有效地避免研究者或者受試者的測量性偏倚和主觀偏見。

(2)臨床葯物研究方法擴展閱讀：

葯物臨床試驗是確證新葯有效性和安全性必不可少的步驟。進行葯物臨床試驗需要多種專業技術人員的合作。一個好的臨床研究隊伍不僅應包括醫學、葯學、葯理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。

為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解葯物臨床試驗的研究過程和有關的法規、標准和原則。

3. 葯物臨床試驗分為多少期分期試驗的目的是什麼

葯物臨床試驗是一般可以分為I、II、III、IV期臨床試驗以及葯物生物等效性試驗以及人體生物利用度的。

那麼它們分期試驗目的是什麼呢？跟著小編一起來看看吧。

正規的IV期臨床試驗是葯品監管部門所要求的，它的研究結果是需要向葯品監管部門進行報告的。它的主要目的是為了通過這些研究能夠讓更多的醫生去了解其新產品並且鼓勵醫生進行處方。進行上市後研究的還有另一個目的是為了進一步拓寬該葯品的適應症范圍。

而生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數作為指標，進行比較同一種葯物的相同或者是不同劑型的制劑，觀察在相同的試驗條件之下，葯物的活性成分吸收程度以及速度有無統計學差異的人體試驗。

4. 論新葯臨床試驗各期的目的、主要任務、各期特點

一、I期臨床試驗

目的：初步的臨床葯理學及人體安全性評價試驗。

主要任務：早期人體試驗。

特點：為新葯人體試驗的起始期。

二、II期臨床試驗

目的：是初步評價葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性

主要任務：III期臨床試驗研究設計和給葯劑量方案的確定提供依據。

特點：II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。

三、III期臨床試驗

目的：進一步驗證葯物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系。

主要任務：為葯物注冊申請的審查提供充分的依據。

特點：治療作用確證階段。

四、IV期臨床試驗

目的：進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。

主要任務：檢驗新葯特性。

特點：在國際上多數國家稱為「 IV期臨床試驗」。

(4)臨床葯物研究方法擴展閱讀：

葯物臨床試驗程序規范：

1、新葯臨床研究必須由國家食品葯品監督管理總局（簡稱CFDA）審查批准。

2、必須在國家食品葯品監督管理局認可的「葯物臨床試驗機構」進行。

3、必須由有資格的醫學專家主持該項臨床試驗。

4、必須經獨立倫理委員會的審查批准，確認該項研究符合倫理原則，並對臨床試驗全過程進行監督以及確保受試者的合法權益。

5、所有患者參加新葯臨床研究前，都有充分的知情權，並簽署知情同意書。

6、抗腫瘤葯物的臨床研究，通常選擇經常規標准治療無效的患者。

7、進行臨床研究的新葯應免費提供給受試者。

一個好的臨床研究隊伍不僅應包括醫學、葯學、葯理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。

為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解葯物臨床試驗的研究過程和有關的法規、標准和原則。由於葯物臨床研究的方法、手段、目的的特殊性。

所有葯物臨床試驗必須遵循下列三項基本原則：

1、倫理道德原則。

2、科學性原則。

3、GCP與現行法律法規。

5. 如何進行葯物的臨床試驗

進行葯物臨床試驗必須有充分的科學依據。在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。
進行臨床試驗前，必須提供試驗葯物的臨床前研究資料，包括處方組成、製造工藝和質量檢驗結果。所提供的臨床前資料必須符合進行相應各期臨床試驗的要求，同時還應提供試驗葯物已完成和其它地區正在進行與臨床試驗有關的有效性和安全性資料。臨床試驗葯物的制備，應當符合《葯品生產質量管理規范》。
所有研究者都應具備承擔該項臨床試驗的專業特長、資格和能力，並經過培訓。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應就試驗方案、試驗的監查、稽查和標准操作規程以及試驗中的職責分工等達成書面協議。
奧咨達醫療器械咨詢機構

6. 葯物臨床研究如何分期各期的主要研究目的

葯物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志願者）進行的葯物的系統性研究，以證實或發現試驗葯物的臨床、葯理和/或其他葯效學方面的作用、不良反應和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗葯物的安全性和有效性。葯物臨床試驗是確證新葯有效性和安全性必不可少的步驟。進行葯物臨床試驗需要多種專業技術人員的合作。一個好的臨床研究隊伍不僅應包括醫學、葯學、葯理學、生物學、生物統計學等專業人員，還應包括非醫學專業的但富有經驗的文檔管理人員。為了充分發揮這些人員的作用，他們應當充分了解葯物臨床試驗的研究過程和有關的法規、標准和原則。由於葯物臨床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人類受試者的參與、葯物臨床試驗的資料和結果需要經過葯品監督管理部門的審批等，葯物臨床研究與一般的科學研究不同，需要滿足更多的條條框框，遵循更多的原則。可以講，一個富有臨床治療經驗的好醫生，未必就是一個合格的臨床研究者。准備和正在參與臨床研究的醫生及有關人員應當首先了解開展臨床研究的基本原則、理念和法規要求，才能保證在將來的工作中處於主動地位。

7. 什麼是新葯簡述新葯研發的步驟

葯物從最初的實驗室研究到最終擺放到葯櫃銷售平均需要花費12 年的時間。進行臨床前試驗的 5000 種化合物中只有 5 種能進入到後續的臨床試驗，而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批准。

總的來說新葯的研發分為兩個階段：研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯系的。區分兩個階段的標志是候選葯物的確定，即在確定候選葯物之前為研究階段，確定之後的工作為開發階段。所謂候選葯物是指擬進行系統的臨床前試驗並進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節，即靶標的確定，模型的建立，先導化合物的發現，先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標，是創制新葯的出發點，也是以後施行的各種操作的依據。葯物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用於不同的靶標的葯物在全部葯物中所佔的比重是不同的。以 2000 年為例，在全世界葯物的銷售總額中，酶抑制劑占 32.4%，轉運蛋白抑制劑占 16.0%，受體激動劑占 9.1%，受體拮抗劑佔10.7%，作用於離子通道的葯物占 9.1%等等。目前，較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在於，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應（例如因代償機制的啟動而導致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑制特定的信使 RNA 對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達，對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以後，要建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標准，如果化合物符合這些標准，則研究項目繼續進行；若未能滿足標准，則應盡早結束研究。一般試驗模型標准大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態；葯物的劑量（濃度）——效應關系，等等。可定量重復的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規避葯物開發的後期風險，一般同時進行葯物的葯代動力模型評價（ADME 評價）、葯物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新葯研製的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物（leading compound），也稱新化學實體（new chemical entity，NCE），是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或葯理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導葯物設計以使葯物的合成不必使用預先已知的模型，所以，先導化合物的發現，一方面有賴於以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個葯物研發的關鍵步驟。一般來說，先導化合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質的挖掘、現有葯物不良作用的改進以及葯物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來，由於這個原因，先導化合物的發現隨機性很強，如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙醯苯胺具有解熱鎮痛作用，經改造得到了非那西丁和乙醯氨基酚等。近二十年來，計算機預篩被用於這一過程，大大加快了研究進程。另外，先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計，是指根據已知的受體（或受體未知但有一系列配體的構效關系數據）進行有針對性的先導化合物設計，這種方法有別於一般普遍篩選的顯著特點在於目的性強，有利於各種構效理論的進一步發展，因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由於發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、葯代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷，先導化合物一般不能直接成為葯物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選葯物，這是新葯研究的最後一步。簡要地說，先到化合物的優化就是基於相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構效關系已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化後再進行體內外活性評價，循環反饋，最終獲得優良的化合物——候選葯物（drug candidate）

五、臨床前及臨床研究

新葯開發階段如下：臨床前試驗：由制葯公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要 3.5 年的時間。研發中新葯申請（Investigational New Application, IND）：在臨床前試驗完成後，公司要向 FDA 提請一份 IND，之後才能開始進行葯物的人體試驗。如果 30 天內 FDA 沒有發出不予批準的申明，此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內容：先期的試驗結果，後續研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學結構；在體內的作用機制；動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外，IND 必須得到制度審核部門（the Institutional Review Board）的審核和批准。同時，後續的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進展報告並得到准許。

臨床試驗，Ⅰ期：此階段大概需要 1 年時間，由 20～80 例正常健康志願者參加。這些試驗研究了葯物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了葯物在體內的吸收、分布、代謝和排泄、以及葯物的作用持續時間等項目。

臨床試驗，Ⅱ期：此階段需要約 100 到 300 名志願患者參與進行一些控制研究，以評價葯物的療效。這個階段大約需要 2 年時間。

臨床研究，Ⅲ期：此階段持續約 3 年時間，通常需要診所和醫院的 1000～300 名患者參與。醫師通過對病患的監測以確定療效和不良反應。

新葯申請（New Drug Application, NDA）：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數據。如果數據能夠成功證明葯物的安全性和有效性，公司將向 FDA 提出新葯申請。新葯申請必須包括公司所掌握的一切相關科學信息。典型的新葯申請有 10 萬頁甚至更多。根據法律，FDA 審核一份 NDA 的時限應該為 6 個月。但是幾乎所有案例中的新葯申請從首次提交到最終獲得 FDA 批準的過程都超過了這個時限；在1992 年對於新分子實體的新葯申請平均審核時間為 29.9 個月。

批准：一旦 FDA 批准了一份新葯申請，此種新葯就可以被醫師用於處方。公司必須繼續向 FDA 提交階段性報告，包括所有的不良反應報告和一些質量控制記錄。FDA 還可能對一些葯物要求做進一步的研究（IV期）,以評價葯物長期療效。

發明和研究安全有效的新葯是一個長期，艱難和昂貴的進程。今年，以研究為基礎的制葯公司將在研發方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍

8. 常用的醫學研究方法

預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 優點：簡便易行；樣本在總體中的分布均勻，代表性比較好；抽樣誤差一般小於單純隨機抽樣。 局限性：總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集；總體各單位排列有某種規律、而且與研究結果有關時，若利用該排列抽樣，可產生系統誤差（偏倚）。 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 分層抽樣 將調查的總體按照某種特徵分成若干層，然後在每層中進行隨機抽樣的方法。 可按年齡、性別、職業、種族等分層 在各層內再進行隨機分組 層 層 層 總體 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 分層抽樣 優點：抽樣誤差小；便於對不同層採用不同的抽樣方法；便於對各層獨立進行分析；當層間變異大、層內變異小時，最適合用分層抽樣的方法。 局限性：總體較大時，抽到的個體分散，資料難以收集，不適於大型流行病學研究 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 整群抽樣 從總體中隨機抽取若干群體為抽樣單位，對其中所有人進行調查的方法。 將總體分成若干群組 以群組為抽樣單位進行隨機抽樣 被抽到的群組中的全部個體均為調查對象 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 cluster sampling . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 整群抽樣 優點：易於組織、實施方便，易為研究對象所接受，節省人力和物力。 局限性：抽樣誤差較大，通常要比其他方法增加1/2的樣本含量，分析工作量也較大。 . 預防醫學 第二節 描述流行病學方法 現況研究 多級抽樣 抽樣過程分階段進行，每個階段可採用以上任意一種方法抽樣，即將上述抽樣方法綜合運用，優勢互補。常用於大型流行病學調查。 先將總體分成若干層，然後整群抽樣 按行政區域逐級進行整群抽樣。從總體中抽取范圍較大的單元（一級抽樣），從一級單元中抽取范圍較小的單元（二級抽樣），依此

9. 如何參加新葯臨床試驗要滿足哪些條件

在這種背景下，如果現在有腫瘤治療領域的熱PD-1、CAR-T等前沿葯物，臨床階段正在探索新的適應證，這種適應證就是題主朋友患有的疾病。那麼參與臨床試驗就是給朋友延長生命的希望。題主只是說朋友還在注冊階段。注冊完成後要經過醫生的嚴格審查，並不是所有患者都可以參加任何臨床試驗。特別是腫瘤臨床試驗審查標准嚴格，接受某某治療手段的患者不能參加的要求很多。某些病理類型的患者不能參加.如果題主朋友最終被納入臨床實驗，最好不要放棄。最終，即使臨床試驗不能治病，也給了患者希望。有時希望能給人們最旺盛的生命力。

很多都是由某個醫生個人主觀的，臨床實驗不是某個醫生可以隨心所欲的。有規范，操作程序規范，監督和審查機制。而且重要的是，參加臨床試驗的葯物除了第一期臨床試驗外，已經進行了初步試驗，特別是上市前臨床試驗，可以說你免費使用了現在。因此，事實上，很多腫瘤診斷和治療指南經常推薦或首次推薦是參加臨床試驗，有機會使用最有效的新葯，所以很多患者想參加，但新葯臨床試驗有嚴格的准入標准和排除標准，因此不能參加不符合要求的臨床試驗。

10. 新葯臨床前研究內容有哪些,新葯臨床試驗分為幾期,各期研究的目的

分為4期。

1、I期臨床試驗。其目的是研究人體對葯物的耐受程度，並通過葯物代謝動力學研究，了解葯物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給葯方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。

2、II期臨床試驗。本期臨床研究重點在於葯物的安全性和療效。應用安慰劑或已上市葯物作為對照葯物對新葯的療效進行評價，在此過程中對疾病的發生發展過程對葯物療效的影響進行研究；確定III期臨床試驗的給葯劑量和方案；獲得更多的葯物安全性方面的資料。

3、III期臨床試驗。 增加患者接觸試驗葯物的機會，既要增加受試者的人數，還要增加受試者用葯的時間； 對不同的患者人群確定理想的用葯劑量方案；評價試驗葯物在治療目標適應症時的總體療效和安全性。

4、IV期臨床試驗。主要目的是通過這些研究讓更多的醫生了解其新產品並鼓勵醫生處方，為此，他們經常要將剛上市新葯和同類競爭葯品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設計、實施及研究結果評價和報道上不夠規范和科學，在許多國家是被葯品法規明令禁止的。

(10)臨床葯物研究方法擴展閱讀

1998年3月2日，中華人民共和國《葯品臨床試驗管理規范》(試行)出台，我國葯品臨床試驗管理規范的制定，也參照了WHO(世界衛生組織)和ICH的臨床試驗指導原則，其中各項要求基本實現與國際接軌。

在葯物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權益給予充分的保障，並確保試驗的科學性和可靠性。受試者的權益、安全和健康必須高於對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權益的主要措施。

臨床試驗必須更為慎重，防止嚴重毒副作用發生，也要防止生產無效甚至有害的葯品。臨床試驗的重要性要遠大於臨床前的實驗研究（但臨床前研究也很重要，因為他們都是新葯開發中不可缺少的環節），因為葯品的最基本屬性--有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。