吉非替尼研究方法

1. 吉非替尼片的用法用量

剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)。了解更多靶向药可以看看{也为，刘坚持到底}即可

2. 吉非替尼的药理毒理

药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。
癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。 在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用， 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显着抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。
研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。

3. 吉非替尼片的临床试验

II期临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者：＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗（中位年龄为59.6岁[28-85岁]；n=209）＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗（中位年龄为61岁[30-84岁]；n=216）两个研究设计相似，均为双盲，平行组，多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250mg/天和500mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL 1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL 2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率（每周以LCS进行测定）。III期临床研究在一双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床研究中，将本品与安慰剂在既往接受过一个或两个化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者中进行比较。主要观察指标为总体生存，次要观察指标包括到治疗失败时间、客观缓解以及QoL。另一探索性目标为EGFR和其它相关生物标记物状态，包括EGFR表达和EGFR突变状况与疗效的关系。疗效结果II期临床研究对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分（0，1或2）和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第一个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第四个月发生。 a 在IDEAL1试验中，无论是250mg还是500mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高（250mg为27.5％：9.6％，500mg为27.5％：11.1％）+ 数据截止时仍在继续PFS无进展生存III期临床研究在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未显示出显着延长生存期（总体人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期为5.6个月，安慰剂为5.1个月；腺癌亚组患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期为6.3个月，安慰剂为5.4 个月）。对于生活质量和症状的改善，本品也未显示出任何明显受益。预先设定的亚组分析表明，本品与安慰剂相比，对东方人群患者以及从未吸烟患者的生存有统计学意义显着延长（东方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期为9.5个月，安慰剂为5.5 个月；从未吸烟患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期为8.9个月，安慰剂为6.1 个月）。EGFR基因复制数目数据分析表明，本品与安慰剂相比，在疗效方面，对于EGFR基因复制数目高的患者群的生存要长于EGFR基因复制数目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品对安慰剂的死亡风险比（HR），在EGFR基因复制数目高的患者群为0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因复制数目低的患者群为1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。对于未检测EGFR基因复制数目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR基因复制数目分析用荧光原位杂交（FISH）法进行测定，即采用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探针来进行。如果患者的肿瘤有高的多体性（在≥40％的细胞中有≥4的复制）或基因扩增（存在密集的EGFR基因群并且每个细胞中的基因/染色体比值≥2， 或在≥10% 所分析的细胞中，每个细胞有≥15的EGFR复制），即认为该患者的EGFR基因复制高。EGFR蛋白质表达数据分析显示以本品治疗时，与安慰剂相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR阳性的肿瘤患者比EGFR阴性的患者有更好的生存结果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亚组分析均未达到统计学意义。对于未检测EGFR表达状况的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同预期的一样，风险比与总研究人群的危险比相似。EGFR表达状态阳性的定义为至少有10%的细胞在着色中检出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 试剂说明书中所列的区别标准则为1％。EGFR基因突变数据分析表明EGFR突变的患者相对于没有EGFR突变的患者，具有高的缓解率，趋向于女性、不吸烟者或具有腺癌组织的人群。然而，尚无充分的数据来进行有意义的生存评价。安全性本品的安全性情况在所有研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性（见不良反应）。结论临床研究资料证明部分局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到持续的客观缓解。在III期临床研究中，在总体人群或在腺癌亚组患者中，本品未延长生存期。最有可能受益于本品的患者为东方人群患者，从未吸烟的患者，或者EGFR基因复制数目高的患者。EGFR基因复制数目低或EGFR表达阴性的患者不太可能从本品治疗中获得生存受益。在中国进行的临床研究在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受试者的人口学和疾病特征情况见表2。其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名（47.2％），2个及3个以上（含3个）化疗方案治疗的受试者分别为50名（31.4％）和34名（21.4％）。对于159名受试者（意向性治疗人群集）进行了有效性分析。 表 3为疗效总结。 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性（根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表4），类似的差异性同样见于其他国际多中心临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多，但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。 安全性吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10％的受试者报告的不良事件为皮疹（44.0％）、皮肤瘙痒（15.7％）和腹泻（11.3％）。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。

4. 吉非替尼片的药代动力学

你好 这个比较常见的是肝功能异常 主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高
一般是主要通过粪便排泄 少于4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除
（癌之征程刘也为）提醒您为了自己的健康 我们应该积极进行体育锻炼

5. 你们有谁知道 吉非替尼 这个药的么

问题分析：
你好.吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗.

意见建议：
你好.吉非替尼又叫易瑞沙。 对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。

6. 治疗肺癌的靶向药吉非替尼贵吗

国产吉非替尼已列入医保报销，自费价格在500元/盒左右，一盒10片，一个月花费1500元，医保可报销70%，个人一个月自己负担不到600元。

7. nej002研究怎么读

摘要 INFORM研究是一项吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组研究，继2011年ASCO大会张力教授汇报后，笔者在本届世界肺癌大会(WCLC)进一步报告了该研究的疗效和症状改善数据。INFORM旨在评价标准一线含铂方案化疗后吉非替尼对比安慰剂维持治疗的疗效、安全性、耐受性以及肺癌症状改善率

8. GefitinibTablets这是什么药

吉非替尼
【药理毒理】
1、药物动力学特性
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。
2、药物代谢动力学特性
静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。
3、吸收
口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。
3、分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。
4、代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。
在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，
并且对其它的细胞色素P450酶也没有显着抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl
吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。
5、清除

吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
6、特殊人群：

根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg
后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss,
AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。
7、与处方者有关的临床前安全资料

吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg
/天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存(见妊娠和哺乳节)。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血
液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。
【适应症】

吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
【用法与用量】

推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。（参见“药物代谢动力学特性”部分）
【不良反应】
最常见的药物不良反应( ADRs
)为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率20%以上，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的ADRs(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。
可出现的ADRs总结如下:

非常常见（>10%） 消化系统： 皮肤及附件：
腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重腹泻伴脱水者(CTC3级)。恶心，主要为轻度(CTC1级)。
皮肤反应，主要为轻或中度(CTCl或2级)多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。
常见(>1-≤10%) 消化系统: 代谢和营养: 皮肤及附器: 全身: 眼科:
呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)。厌食，轻或中度(CTCl或2级)。口腔粘膜炎，多数轻微(CTC1级)。继发于腹泻、恶心、呕吐或厌食引起的脱水。
肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高(CTCl或2级)。 指甲毒性。脱发 乏力，多为轻度
(CTC1级) 结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级)。
不常见(>0.1-≤1%） 血液和淋巴: 眼科: 呼吸：
在服用华法令的一些患者中出现国际正常值（INR）升高及/或出血事件
角膜糜烂，可逆，有时伴异常睫毛生长。 间质性肺病，常较严重（CTC3-4）级，已有致死性病历的报道。

罕见 (>0.01- £0.1%) 消化系统: 胰腺炎.
极罕见(<0.01%) 皮肤及附件：
过敏反应，包括血管性水肿和风疹.毒性表皮坏死溶解和多型红斑仅有个案报道
*
在全球范围的临床研究和上市后应用（仅在日本）中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在日本以外的患者大约0.3%（包括39000例患者），在日本约为2%（大约27000例患者）。

9. 肺癌靶向治疗，好在哪里

近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。

有时间的话上我们网站看看：http://www.aizheng100.com/feiai.asp
1.肺癌分子靶向治疗新进展
近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文对这一新理念新疗法作一综述。
肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：
肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。

肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1 小分子化合物类分子靶向治疗
1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用[1]；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量[3]；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应[4]； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案[5]。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%[6],且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中[7,8,9]，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero[30]等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。
1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物
其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂[10]；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂[11]；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂[11]；TNP-470，一种血管内皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2[14] 。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中。
在上海召开的第十一届全国临床肿瘤学大会暨2008年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)学术年会上,19场教授见面会成了一道引人入胜的风景线,知名专家和参会代表们在这里直接面对面交流,会场几乎一座难求。《肿瘤周刊》上期已经对部分教授见面会热点作了介绍,本期继续进行集中报道,内容包括肺癌靶向治疗、胃癌化学治疗、肿瘤姑息治疗与疼痛规范化治疗、恶性淋巴瘤治疗等(B1~B3版)。
教授见面会热点追踪之——肺癌分子靶向治疗
8月29日举行的这场见面会主题虽然为如何选择肺癌患者进行分子靶向治疗,但两位主持专家一上来就宣布,讨论话题不限于此,因此本场教授见面会是在一种活跃“发散”的基调上进行的。大家的兴趣所在已经远远超出了靶向治疗患者选择,甚者肺癌的靶向治疗。限于篇幅,下面仅介绍部分讨论话题。
主持专家:广东省人民医院 吴一龙 教授
上海市胸科医院 陆舜 教授
1 吉非替尼治疗需要选择患者吗?
参会者:目前似乎公认,肺癌治疗中,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼对EGFR突变者疗效较好,但是有研究(INTEREST)表明,吉非替尼与多西他赛治疗相比,各亚组疗效均相当。临床上到底该如何选择患者?
吴一龙:这涉及到我们如何全面细致地评价临床试验的问题。最初的吉非替尼临床试验(如IDEA 1、2)针对所有患者,结果有效率为10%左右。随着后续分析和进一步研究,人们发现女性、不吸烟、腺癌或EGFR突变者吉非替尼疗效较好,如果依据EGFR基因突变选择患者,吉非替尼治疗有效率可达80%左右。但是最近的INTEREST研究又提出了不同看法:与二线化疗相比,各亚组转归均相同。
我觉得应该从不同的角度看待问题。如果只想达到二线化疗10%的有效率,吉非替尼治疗时可以不选择患者,但是要承受相应的“痛苦”,那就是医师开出处方后,可能10例患者中只有1例有效,而如果按照突变选择患者就可能达到80%的有效率。临床医师治疗决策其实是“试错”过程,治疗如果有效继续应用,无效则不用。在这个试错过程中,保证10%还是80%的有效率,值得我们权衡。二线化疗中我们之所以允许对10%有效率试错,那是因为我们无法预先知道哪些患者对化疗敏感,但对靶向治疗我不同意对10%有效率试错,那是因为我们可以预先知道哪些患者对其敏感。另外,从治疗费用看,也不允许投入大量费用,却只试出10%的有效者。
2 吉非替尼无效可换用厄洛替尼吗?
陆舜:大规模研究发现,换用厄洛替尼并不是很好的解救方式,两药交叉耐药程度很高,一种药物如果无效,另一种也无效的可能性很大。吉非替尼耐药的主要原因是EGFR基因第20外显子突变,这种情况下两药均无效。也有很小一部分病例耐药与剂量和效能相关,这种情况下,换一种抑制EGFR的药物可能会有效,但这种情况概率非常小。
吴一龙:采用厄洛替尼作为吉非替尼无效的替代用药,所谓有效者多为疾病稳定(SD)者。但是,这部分患者可能只是发展比较缓慢,即使应用原药也可能稳定很长时间。所以,必须有确凿的数据显示换用厄洛替尼后多少患者可达完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD。另外,还要看换药后临床症状有多少改善,即临床控制率是多少。非常可惜,在这两方面都没有证据证明换用厄洛替尼有效,因此,目前不主张这两种药物互换。
3 吉非替尼失败后还有何方法?
吴一龙:对吉非替尼治疗失败的患者,该如何治疗?这是全球关注的一个问题。首先,可以根据治疗失败的不同机制,如耐药基因T790M、c-met信号传导途径、胰岛素生长因子受体(IGFR-1)基因,采用相应的抑制剂,这是目前国际上研究的热点。其次可考虑抗血管生成治疗,如索拉非尼、舒尼替尼等。还有,能否重新启用化疗?我们的研究发现,肺癌中既存在突变型细胞,也存在野生型细胞,用EGFR-TKI抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床试验正在开展中。
陆舜:也可能存在另外的吉非替尼耐药克服方法,有人提出用细胞外单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是,EGFR胞外结构域发生改变后使TKI无法与之结合,单克隆抗体能使其结构域打开,TKI可重新结合上去。另外,也有人提出EGFR“休假(holiday period)”假说,认为化疗和TKI可序贯使用,化疗后疾病进展者可改用TKI,TKI失败后再重新用原来的化疗方案,有部分患者还会有效。目前,也有相关临床试验正在进行。
4 小细胞肺癌的预防性全脑照射
参会者:局限期小细胞肺癌(SCLC)化疗后达CR可进行预防性全脑照射(PCI),但去年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告,对于广泛期SCLC患者,只要化疗有反应,就可以进行PCI。怎么理解这种差异?
吴一龙:去年ASCO年会上的这项研究表明,广泛期SCLC的这种PCI治疗模式能给患者带来显着的生存获益。另外,广泛期SCLC患者生存期是非常短的,PCI后不至于出现神经系统毒副反应。相反的,局限期SCLC要达到CR后半年才进行PCI,这是因为局限期患者有可能会长期生存,要考虑PCI的长期副作用。
陆舜:2007年《新英格兰医学杂志》发表的一项欧洲Ⅲ期随机临床试验表明,对广泛期SCLC患者进行PCI,能使无进展生存期和总生存期延长,后者的风险比(HR)下降达32%,生存获益非常明显。但这和局限期SCLC要求不一样。局限期SCLC化疗后达CR半年以上进行PCI,目的是使一部分患者得到根治,因此要求比较严格。在广泛期SCLC治疗中取得成功后,有理由去尝试局限期SCLC达PR后提前进行PCI,相信未来临床研究会有结果。
近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。

“过去20年，癌症患者的治疗和生存质量得到大大改善，其中44%归因于新药的使用。早期确诊和创新性药物的使用意味着更多患者可以被治愈，癌症晚期患者可以存活更长时间。特别是分子靶向治疗这一世界肺癌领域革命性的突破，为化疗失败的肺癌患者带来了新的希望！”专家满怀信心地表示。

一项最新的肺癌分子靶向药物治疗研究，倍受研究人员关注。这项仍在进行的全球规模最大、为时最长，开放性的TRUST研究，探讨了分子靶向药物特罗凯用于二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（口服150毫克，每天一次）的疗效。该研究涉及亚洲、中东、欧洲和美洲共59个国家的近1.2万名非小细胞肺癌患者。亚洲共有7个国家和地区1064例患者入组，我国大陆共有16个中心参加。截止到2007年6月，全球6181例患者的数据报告显示，其中位总生存期达到了7.5个月；参与研究的各个国家和地区患者的疾病控制率（可反映生存获益）高度一致（71%~86%），总体疾病控制率达到77%，中国患者的疾病控制率更高达82%。在药物不良反应研究方面，6%的患者因皮疹需要减量，其中1%的患者因腹泻而需减药，1%的患者由于皮疹和/或腹泻而中断治疗，皮疹出现的中位时间为第8天，腹泻出现的中位时间为第12天。该研究除证明这一新型靶向治疗药物能显着延长非小细胞肺癌患者生存时间之外，还显示对各种类别非小细胞肺癌患者均有效，可使其得到与化疗一致的生存获益，能延缓其病情的恶化，可提高患者的生活质量，且治疗简单、方便。目前，人们正期待着该研究的进一步结果。