n甲基哌嗪檢測方法

1. N-甲基哌嗪是哪類危險品

易燃易爆類

2. 格列衛的葯代動力學

伊馬替尼的葯代動力學是在25～1000㎎劑量范圍，在單劑量和達穩態後評價的。伊馬替尼劑量在25～1000㎎范圍內，其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關系。重復給葯的葯物累積量在達穩態時為1.5～2.5倍。吸收伊馬替尼的平均絕對生物利用度為98％,口服後血漿伊馬替尼AUC的變異系數波動在40～60％之間。與空腹時比較，高脂飲食後本葯吸收率輕微降低(Cmax減少11％，tmax延後1.5小時)，AUC略減少(7.4％)。分布約95％與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高,分布容積為4.9L／kg體重,但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關葯物分布情況僅來源於臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。代謝人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其葯效與原葯相似。該代謝物的血漿AUC是原葯甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用葯物的代謝。(見【葯物相互作用】)。消除伊馬替尼的消除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給葯物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原葯(尿中5％,大便中20％),其餘為代謝產物，在糞便和尿中活性代謝產物和原葯的比例相似。特殊患者群的葯代動力學成人群體葯代動力學研究表明，性別對葯代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。給予同樣的劑量(400㎎／天),GlST患者其穩態時的葯物暴露量是CML患者的1.5倍。依據初步的GIST患者的群體葯代動力學研究，伊馬替尼的葯代動力學有3項指標的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響並不足以斷定劑量需要調整。兒童用葯兒童和青少年260㎎／m2和340㎎／m2的使用劑量會產生同樣的葯物暴露,分別相當於成人的400㎎和600㎎。以340㎎／m2／天的劑量經每日一次重復給葯後，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的葯物蓄積。老年用葯據報道在一項超過65歲的患者大於20％的臨床研究結果，年齡對葯代動力學沒有明顯的影響。器官功能不全伊馬替尼及其代謝產物幾乎不通過腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高於腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結合。由於伊馬替尼幾乎不經腎臟排泄,故腎功能不全和腎功能正常患者的伊馬替尼原葯清除率大概相似(見【用法用量】，【注意事項】)。盡管葯代動力學結果顯示有個體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加(見【用法用量】，【注意事項】，【不良反應】)。

3. N-甲基哌嗪的介紹

N-甲基哌嗪又名1-甲基哌嗪。無色液 體。分子量100.17。沸點138℃。相 對密度0.903 (20/4℃)。折射率1.4378。閃點42℃。溶於水、乙醚、乙醇。為有機合成中間體。在醫葯工業中製取抗菌素類葯物甲哌利福黴素、抗精神病葯三氟拉嗪等。由六水哌嗪經甲基化反應而得。

4. N-甲基哌嗪的生產方法

由六水哌嗪經甲基化反應而得。將六水哌嗪及鹽酸加入反應鍋中，加熱至45℃，滴加甲酸和甲醛的混合液。加畢，在50℃左右反應2-3h，再升溫迴流，至二氧化碳氣體不再逸出為止。冷卻至80℃，加入鹽酸，加熱蒸酸至干。稍冷後加入甲醇，加熱迴流30min，趁熱過濾（濾渣為哌嗪二鹽酸鹽）。濾液回收甲醇至盡，殘液加入氫氧化鈉溶液至pH=14，蒸餾，得含水甲基哌嗪。加苯加熱迴流帶水至盡，分餾，收集132-140℃餾分，得無水甲基哌嗪。收率約50%。

5. 參考文獻合成的化合物，合成路線怎麼寫

左旋氧氟沙星（levofloxacin，1）化學名為（S）-（-）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪）-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢?嗪-6-羧酸，是氧氟沙星的(S)-（-）異構體，它的抗菌活性為氧氟沙星的2倍，毒副作用小，成為第三代氟喹諾酮抗菌葯中最優秀的品種之一，最早由日本第一制葯株式會社開發上市〔1，2〕.

1合成路線設計

化合物（1）的合成文獻〔3〕報道按起始原料可分為兩大類：方法一，由2，3，4，5-四氟苯甲酸為原料，經醯氯化後與丙二酸二乙酯縮合、部分水解脫羧、與原甲酸三乙酯縮合、(S)-（+）-2-氨基丙醇置換、環合、水解後與4-甲基哌嗪縮合精製而得〔4，5〕；方法二，以2，3，4-三氟硝基苯為起始原料，先合成關鍵中間體(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯駢?嗪，再與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯縮合、環合、水解、上甲基哌嗪精製而得〔6～8〕.方法二盡管與目前國內氧氟沙星的合成工藝近似，但關鍵中間體(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯駢?嗪的合成存在步驟長、收率低、光學純化難度大等缺點，難以適合大量制備.方法一因國內已有2，3，4，5-四氟苯甲酸及(S)-（+）-2-氨基丙醇工業品供應，成為不對稱合成左旋氧氟沙星較為理想的選擇，故採用方法一作為試制路線，並對合成工藝進行優化和改進，以2，3，4，5-四氟苯甲酸為原料，經8步反應製得左旋氧氟沙星，總收率為39.2%，最終產物結構經元素分析，IR，1H-NMR，13C-NMR，DEPT，MS鑒定.合成路線見圖1.

Fig.1The synthesis route of levofloxacin

2實驗部分

熔點採用北京泰科儀器有限公司的XT-4雙目顯微熔點儀測定，溫度未經校正.元素分析用美國PE-240C型元素分析儀.紅外光譜儀為Nicolet 170SX型.熱重分析用美國PE-7系列熱重分析儀.核磁共振譜用Bruker AM 500 MHz核磁共振儀測定，d6-DMSO為溶劑，TMS為內標.質譜用VG-ZAB-HS GC-MSZ質譜儀測定.旋光度用WZZ-1自動指示旋光儀測定.

2.12，3，4，5-四氟苯甲醯基乙酸乙酯（5）的合成

化合物（2）38.8 g（0.200 mol）、SOCl2 150 mL（2.05 mol）、DMF 0.4 mL依次加入到反應瓶中，攪拌加熱迴流5 h，常壓蒸出過量的SOCl2，加甲苯40 mL再減壓蒸幹得化合物（3）.

於另一個反應瓶中依次加入鎂粉5.0 g（0.206 mol）、無水乙醇50 mL、四氯化碳0.5 mL，加熱引發反應後，攪拌下滴加丙二酸二乙酯32.8 g（0.206 mol）和無水甲苯60 mL的混合液，30 min加完後於60℃繼續反應2 h，冷至-5℃後滴加化合物（3）的甲苯80 mL溶液，1 h加完後繼續在0℃攪拌反應2 h，傾入濃鹽酸90 mL和冰水90 mL的混合液中，分出有機相，水相用甲苯（50 mL×3）萃取，合並有機相，減壓蒸出甲苯得橙黃色油狀液體（4），在化合物（4）的反應瓶中加入水100 mL和對甲苯磺酸0.1 g（0.500 mmol），加熱迴流6 h，TLC檢測原料點基本消失〔乙酸乙酯-甲醇（V∶V=4∶0.5）為展開劑〕，冷至室溫，以二氯甲烷（50 mL×3）萃取，有機相用水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸幹得橙色液體（5）44.4 g，收率：84.0%（文獻〔4〕收率：93%），化合物（5）不經純化，直接用於下一步反應.

2.2（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢?嗪-6-羧酸乙酯（8）的合成

在含有化合物（5）44.4 g（0.168 mol）的反應瓶中，加入醋酐82 mL（0.876 mol），原甲酸三乙酯66.6 mL（0.400 mol），攪拌加熱迴流4 h，並在反應中蒸出生成的乙酸乙酯，使反應完全，減壓蒸干後加二氯甲烷450 mL溶解，於室溫攪拌滴加（S）-（+）-2-氨基丙醇13.5 g（0.180 mol）和二氯甲烷50 mL的混合液，1 h滴完後繼續攪拌反應2 h，回收二氯甲烷並減壓蒸幹得橙紅色粘稠性油狀物（7），在含化合物（7）的反應瓶中加入DMF 400 mL及無水K2CO3 46.4 g（0.336 mol），在120℃攪拌反應8 h，減壓回收DMF後向反應瓶中加入冰水250 mL，攪拌析出固體，放置過夜，過濾，固體用水洗滌，以氯仿-乙醇（V∶V=3∶2）進行重結晶，烘幹得化合物（8）34.0 g，收率：65.4%，mp 254～256℃（文獻〔6〕mp 254～255℃）.

2.3（S）-（-）-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢?嗪-6-羧酸（9）的合成

按文獻〔8〕操作，收率為：87%，mp＞300℃（文獻〔8〕收率：88%，mp＞300℃）.

2.4（S）-（-）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7氧代-7氫吡啶駢〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯駢?嗪-6-羧酸（1）的合成

化合物（9）28.1 g（0.100 mol）、N-甲基哌嗪26 mL（0.230 mol）、DMSO 75 mL依次加入反應瓶中，130℃加熱攪拌反應6 h，減壓回收DMSO及過量的N-甲基哌嗪，殘留物用95%乙醇重結晶，得淡黃色晶體（1）的半水合物30.3 g，收率：82%，（文獻〔8〕收率：75.06%），mp 224～226℃，〔α〕24D=-76.7°（c=0.39，0.05 mol/L NaOH）〔文獻〔7〕mp 225～227℃，〔α〕24D=-76.9°（c=0.385，0.05 mol/L NaOH）〕.TG分析：化合物（1）在35.466～82.453℃失重2.632%，相當於含0.5個結晶水（理論含0.5個結晶水值為2.430%）.元素分析，實測值（%）：C 58.29，H 5.72，N 11.16，F 5.07；理論值（%）：C 58.32，H 5.72，N 11.34，F 5.13.IR（KBr）cm-1：3267（—COOH），3081（ArH），2974～2802（RH），1724.3（—COOH，CO），1621（7—CO），1542～1453（Ar—CC—），1395.6～1315.4（C—H，C—N），1291.8～1241.0（C—O，C—F），1089.9（C—N），927.5（—OH），802（C—H）.1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.22（1H，br s，—COOH），8.96（1H，s，5-H），7.56（1H，d，8-H），4.92（1H，d，3-H），4.58（1H，d，2βH），4.36（1H，d，2αH），3.26～3.36（4H，m，1，1′哌嗪環質子），2.44（4H，br s，2，2′哌嗪環質子），2.23（3H，s，N—CH3），1.45（3H，d，3-CH3）.13C-NMR（DMSO-d6）δ：176.27（7-C），165.95（-COOH），155.38（9-C），146.06（5-C），140.03（11-C），132.01（10-C），124.72（12-C），119.55（13-C)，106.55（6-C），103.21（8-C），68.01（2-C），55.25（哌嗪環2，2′-C），54.78（3-C），50.05（哌嗪環1，1′-C），46.01（N-CH3），17.88（3-CH3）.13C-NMR（DEPT）δ：146.06（5-C），103.21（8-C），54.78（3-C）為CH碳原子；δ：68.01（2-C），55.25（哌嗪環2，2′-C），50.05（哌嗪環1，1′-C）為CH2碳原子；δ：46.01（N—CH3），17.88（3-CH3）為CH3碳原子.EI MS m/z：361（M+）.

3討論

文獻〔4〕報道化合物（5）的合成以化合物（2）為原料經醯氯化後與丙二酸單一酯在丁基鋰作用下，於-55℃低溫下縮合，水解精製而得，收率為93%，但該合成方法成本高，反應條件苛刻，本文在參考文獻〔9，10〕類似物合成方法基礎上，由（2）經醯氯化後與乙氧基鎂丙二酸二乙酯縮合，用0.1%對甲苯磺酸部分水解脫羧製得，收率為84%.由（5）制備（9）時，本實驗在（5）與原甲酸三乙酯和醋酐反應時，將生成的乙酸乙酯蒸出使反應完全，並以無水K2CO3和DMF替代文獻〔5〕中的50%NaH和DMSO，以冰醋酸和鹽酸替代KOH進行水解，四步反應收率為56.9%（文獻〔5〕收率：23.5%），以DMSO替代吡啶為溶劑進行縮N-甲基哌嗪反應，收率為82%（文獻〔8〕收率為75.06%），以2，3，4，5-四氟苯甲酸計，總收率為39.2%，本研究對左旋氟沙星的工業化生產有一定的參考價值.

6. 化工熱力學里的「偏心因子」具體概念是什麼

偏心因子採用改進的Rose釜測定恆壓（0．1013MPa）汽液平衡數據，實測數據經檢驗符合熱力學一致性。實驗結果採用Wilson方程、NRTL方程及UNIFAC方程進行關聯與推算，結果比較以Wilson方程最好。採用基團貢獻法估算哌嗪、N－甲基哌嗪的臨界性質和偏心因子，應用於上兩體系的汽液平衡計算以及用UNIFAC模型關聯與推算N－甲基哌嗪－哌嗪體系的汽液平衡均獲得滿意的結果。

7. N-甲基哌嗪的化學性質

無色液體。沸點138℃（140℃），相對密度0.903（20/4℃），折光率1.4378，閃點42℃，溶於水、乙醚、乙醇，與水、甲醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱鹼性。 熔點 -6 °C 沸點 138 °C(lit.) 密度 0.903 g/mL at 25 °C(lit.) 蒸氣密度 3.5 (vs air) 折射率 n20/D1.466(lit.) 閃點 108 °F 儲存條件 Store under Nitrogen 水溶解性 soluble 敏感性 Hygroscopic BRN 102724

8. n-甲基哌嗪和水共沸嗎

晚上好，N-甲基哌嗪沸點是138度且與水互溶它是可以與純水形成共沸物的（極性溶劑能形成氫鍵就可以），這類似同樣縮寫也是NMP的N-甲基吡咯烷酮與水物理混合後的形態請酌情參考。因為NMP沸點比水高，精餾時是不是帶出來了一些？（實在沒找到NMP的圖就隨便貼了個2MP的，見諒）