吉非替尼研究方法

1. 吉非替尼片的用法用量

劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑分散於半杯飲用水中(非碳酸飲料)。了解更多靶向葯可以看看{也為，劉堅持到底}即可

2. 吉非替尼的葯理毒理

葯物動力學特性：吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。葯物代謝動力學特性靜脈給葯後，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。
癌症患者口服給葯後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給葯1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給葯後達到穩態。24小時間隔用葯，循環血漿葯物濃度一般維持在2-3倍之間。吸收口服給葯後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給葯後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。分布在吉非替尼穩態時的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結合。代謝體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。 在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用， 並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑製作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl 吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑製作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群：根據人群用葯資料，沒有發現穩態血葯濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。
研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg 後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態葯物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數據提示穩態葯物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。與處方者有關的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的葯理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎發育無影響,但對於兔子，20mg/kg /天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。

3. 吉非替尼片的臨床試驗

II期臨床研究兩項大型的II期臨床研究評估了本品單葯治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2，並且必須為既往化療失敗者：＊ IDEAL 1(研究0016)，既往接受了1或2個化療方案，並且至少有一個包括鉑類治療（中位年齡為59.6歲[28-85歲]；n=209）＊ IDEAL 2(研究0039)，既往接受了2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先後接受了鉑類和多西紫杉醇的治療（中位年齡為61歲[30-84歲]；n=216）兩個研究設計相似，均為雙盲，平行組，多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量：250mg/天和500mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量組。在IDEAL 1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點為疾病相關症狀改善；在IDEAL 2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關症狀改善率（每周以LCS進行測定）。III期臨床研究在一雙盲、安慰劑對照、平行分組的III期臨床研究中，將本品與安慰劑在既往接受過一個或兩個化療方案的晚期非小細胞肺癌患者中進行比較。主要觀察指標為總體生存，次要觀察指標包括到治療失敗時間、客觀緩解以及QoL。另一探索性目標為EGFR和其它相關生物標記物狀態，包括EGFR表達和EGFR突變狀況與療效的關系。療效結果II期臨床研究對於IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表。不考慮WHO體力狀況評分（0，1或2）和既往接受的化療次數，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率結果相似。大多數患者腫瘤客觀緩解發生於治療的第一個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第四個月發生。 a 在IDEAL1試驗中，無論是250mg還是500mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高（250mg為27.5％：9.6％，500mg為27.5％：11.1％）+ 數據截止時仍在繼續PFS無進展生存III期臨床研究在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未顯示出顯著延長生存期（總體人群中：HR 0.89，CI 0.77至1.02，p=0.09，本品中位生存期為5.6個月，安慰劑為5.1個月；腺癌亞組患者中： HR 0.84，CI 0.68至1.03，p=0.09，本品中位生存期為6.3個月，安慰劑為5.4 個月）。對於生活質量和症狀的改善，本品也未顯示出任何明顯受益。預先設定的亞組分析表明，本品與安慰劑相比，對東方人群患者以及從未吸煙患者的生存有統計學意義顯著延長（東方人群中：HR＝0.66，CI 0.48至0.91，p=0.01，本品中位生存期為9.5個月，安慰劑為5.5 個月；從未吸煙患者中：HR＝0.67，CI 0.49至0.92，p=0.01，本品中位生存期為8.9個月，安慰劑為6.1 個月）。EGFR基因復制數目數據分析表明，本品與安慰劑相比，在療效方面，對於EGFR基因復制數目高的患者群的生存要長於EGFR基因復制數目低的患者群（交互作用p值＝0.0448）。本品對安慰劑的死亡風險比（HR），在EGFR基因復制數目高的患者群為0.61（N＝114；95％CI 0.36-1.04，p＝0.067），而在EGFR基因復制數目低的患者群為1.16（N＝256；95％CI 0.81-1.64，p＝0.42）。對於未檢測EGFR基因復制數目的患者群（N＝1322；HR＝0.85；CI 0.73-0.99，p＝0.032），其同預期的一樣，風險比與總研究人群的危險比相似。EGFR基因復制數目分析用熒光原位雜交（FISH）法進行測定，即採用LSI EGFR SpectrumOrange/CEP 7 SpectrumGreen 探針來進行。如果患者的腫瘤有高的多體性（在≥40％的細胞中有≥4的復制）或基因擴增（存在密集的EGFR基因群並且每個細胞中的基因/染色體比值≥2， 或在≥10% 所分析的細胞中，每個細胞有≥15的EGFR復制），即認為該患者的EGFR基因復制高。EGFR蛋白質表達數據分析顯示以本品治療時，與安慰劑相比（N=264， HR=0.77， CI 0.56-1.08， p=0.13），EGFR陽性的腫瘤患者比EGFR陰性的患者有更好的生存結果（N=115， HR=1.57， CI 0.86-2.87， p=0.14），但任一亞組分析均未達到統計學意義。對於未檢測EGFR表達狀況的患者群（N＝1313；HR＝0.84；CI 0.73-0.98，p＝0.03），其同預期的一樣，風險比與總研究人群的危險比相似。EGFR表達狀態陽性的定義為至少有10%的細胞在著色中檢出EGFR，而DAKO EGFR pharmDx 試劑說明書中所列的區別標准則為1％。EGFR基因突變數據分析表明EGFR突變的患者相對於沒有EGFR突變的患者，具有高的緩解率，趨向於女性、不吸煙者或具有腺癌組織的人群。然而，尚無充分的數據來進行有意義的生存評價。安全性本品的安全性情況在所有研究中是相似的，不良事件的發生率和嚴重程度呈劑量相關性（見不良反應）。結論臨床研究資料證明部分局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品進行治療可達到持續的客觀緩解。在III期臨床研究中，在總體人群或在腺癌亞組患者中，本品未延長生存期。最有可能受益於本品的患者為東方人群患者，從未吸煙的患者，或者EGFR基因復制數目高的患者。EGFR基因復制數目低或EGFR表達陰性的患者不太可能從本品治療中獲得生存受益。在中國進行的臨床研究在中國的五個臨床研究基地中進行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg ，受試者的人口學和疾病特徵情況見表2。其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名（47.2％），2個及3個以上（含3個）化療方案治療的受試者分別為50名（31.4％）和34名（21.4％）。對於159名受試者（意向性治療人群集）進行了有效性分析。 表 3為療效總結。 在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性（根據入組時基線特徵進行分組，受試者的客觀緩解率情況見表4），類似的差異性同樣見於其他國際多中心臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預期的相一致。 安全性吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10％的受試者報告的不良事件為皮疹（44.0％）、皮膚瘙癢（15.7％）和腹瀉（11.3％）。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。

4. 吉非替尼片的葯代動力學

你好 這個比較常見的是肝功能異常 主要包括無症狀性的輕度或中度轉氨酶升高
一般是主要通過糞便排泄 少於4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除
（癌之徵程劉也為）提醒您為了自己的健康 我們應該積極進行體育鍛煉

5. 你們有誰知道 吉非替尼 這個葯的么

問題分析：
你好.吉非替尼適用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療.

意見建議：
你好.吉非替尼又叫易瑞沙。 對於化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基於客觀反應率指標而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關症狀和延長生存期方面的臨床受益。

6. 治療肺癌的靶向葯吉非替尼貴嗎

國產吉非替尼已列入醫保報銷，自費價格在500元/盒左右，一盒10片，一個月花費1500元，醫保可報銷70%，個人一個月自己負擔不到600元。

7. nej002研究怎麼讀

摘要 INFORM研究是一項吉非替尼維持治療局部晚期或轉移性NSCLC的隨機、安慰劑對照、平行組研究，繼2011年ASCO大會張力教授匯報後，筆者在本屆世界肺癌大會(WCLC)進一步報告了該研究的療效和症狀改善數據。INFORM旨在評價標准一線含鉑方案化療後吉非替尼對比安慰劑維持治療的療效、安全性、耐受性以及肺癌症狀改善率

8. GefitinibTablets這是什麼葯

吉非替尼
【葯理毒理】
1、葯物動力學特性
吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。
2、葯物代謝動力學特性
靜脈給葯後，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給葯後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給葯1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給葯後達到穩態。24小時間隔用葯，循環血漿葯物濃度一般維持在2-3倍之間。
3、吸收
口服給葯後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給葯後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。
3、分布在吉非替尼穩態時的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結合。
4、代謝
體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。
在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用，
並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑製作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl
吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑製作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。
5、清除

吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
6、特殊人群：

根據人群用葯資料，沒有發現穩態血葯濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg
後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態葯物暴露水平（Cmaxss,
AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數據提示穩態葯物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。
7、與處方者有關的臨床前安全資料

吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的葯理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎發育無影響,但對於兔子，20mg/kg
/天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血
液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。
【適應症】

吉非替尼適用於治療既往接受過化學治療或不適於化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。
【用法與用量】

推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用於兒童或青少年，對於這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調整。（參見「葯物代謝動力學特性」部分）
【不良反應】
最常見的葯物不良反應( ADRs
)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚乾燥和痤瘡，發生率20%以上，一般見於服葯後一個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的ADRs(CTC標准3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。
可出現的ADRs總結如下:

非常常見（>10%） 消化系統： 皮膚及附件：
腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報道嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。惡心，主要為輕度(CTC1級)。
皮膚反應，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚乾燥發癢。
常見(>1-≤10%) 消化系統: 代謝和營養: 皮膚及附器: 全身: 眼科:
嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。厭食，輕或中度(CTCl或2級)。口腔粘膜炎，多數輕微(CTC1級)。繼發於腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。
肝功能異常，主要包括無症狀性輕或中度轉氨酶升高(CTCl或2級)。 指甲毒性。脫發 乏力，多為輕度
(CTC1級) 結膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。
不常見(>0.1-≤1%） 血液和淋巴: 眼科: 呼吸：
在服用華法令的一些患者中出現國際正常值（INR）升高及/或出血事件
角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。 間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報道。

罕見 (>0.01- £0.1%) 消化系統: 胰腺炎.
極罕見(<0.01%) 皮膚及附件：
過敏反應，包括血管性水腫和風疹.毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報道
*
在全球范圍的臨床研究和上市後應用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。

9. 肺癌靶向治療，好在哪裡

近日，我國腫瘤專家介紹了肺癌分子靶向治療葯物研究的最新成果。專家指出，隨著醫學的進步，新的抗癌葯物已能夠延長晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活質量。

有時間的話上我們網站看看：http://www.aizheng100.com/feiai.asp
1.肺癌分子靶向治療新進展
近幾年來，肺癌的分子靶向治療取得了較大的進展，靶向治療新葯不斷涌現，在臨床試驗或正式臨床應用中取得非常鼓舞人心的結果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文對這一新理念新療法作一綜述。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其治療也成為人們關注的焦點，傳統的化療和放療由於缺乏特異性，取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。因此，選擇肺癌細胞特異的分子靶點，應用針對該靶點的葯物進行治療，在取得明顯療效的同時，又避免對正常細胞的傷害。這種高效低副作用的治療模式，越來越被腫瘤學術界和廣大患者所認同。近幾年來，隨著對肺癌分子生物學行為的不斷深入研究，發現了多個可用於治療的特異性靶位點，有多種靶向治療葯物已被FDA批准用於臨床應用或正在進行臨床試驗研究，以下簡要介紹這一領域的一些主要進展：
肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等，其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點，有多種葯物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應用中取得很好療效。

肺癌分子靶向葯物主要有兩類，小分子化合物和單克隆抗體，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；單抗類分子靶向葯物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1 小分子化合物類分子靶向治療
1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批准單葯用於經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌。EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差，患者預後不好。EGFR的表達與腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性有關，EGFR過表達的腫瘤細胞接受細胞生長信號，激活細胞內某些基因表達，加速細胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉移因子。抑制EGFR的過度表達可以抑制腫瘤細胞的生長。目前Iressa主要用於治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，對乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等也證實有效。採用單葯Iressa治療142例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗結果顯示：採用250mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR )14%(9/66)，採用500mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效，採用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用[1]；另有研究報道單葯治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；採用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量[3]；ZD1839聯合放療治療NSCLC，對放療有增敏效應[4]； Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。
1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國FDA批准其作為標准方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案[5]。一項OSI-774單葯治療復治的晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率12.3%，穩定率38.6%；另有一項OSI-774單葯治療細支氣管肺泡癌的Ⅱ期臨床試驗研究結果顯示：顯效率26%[6],且患者均容易耐受。多項聯合化療葯物的臨床試驗研究也在進行之中[7,8,9]，主要的聯用葯物有泰素D、健擇+順鉑，卡鉑+泰素。有些臨床試驗研究有了初步的結果：L. Forero[30]等聯合OSI-774、泰素和卡鉑治療9例惡性腫瘤患者，在第一周期的OSI-774治療前3天給予泰素和卡鉑治療，1例非小細胞肺部患者接近CR，1例非小細胞肺癌者和1例陰莖癌患者達到MR，病情穩定超過4個月，OSI-774無明顯增加化療的毒副作用。
1.3 其他的小分子化合物靶向治療葯物
其他的小分子化合物靶向葯物包括：CI-1033，一種不可逆的erb酪氨酸激酶抑制劑[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同時抑制EGFR和Her-2的雙功能酪氨酸激酶抑制劑[10]；SCH66336，一種蛋白激酶C抑制劑[11]；LY317615，一種蛋白激酶Cb抑制劑[11]；TNP-470，一種血管內皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均為血管內皮生長因子受體抑制劑[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均為法尼醇蛋白轉移酶抑制劑，可特異抑制多葯耐葯蛋白1和蛋白2[14] 。這些小分子化合物靶向治療葯物治療肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床試驗研究均在進行之中。
在上海召開的第十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2008年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)學術年會上,19場教授見面會成了一道引人入勝的風景線,知名專家和參會代表們在這里直接面對面交流,會場幾乎一座難求。《腫瘤周刊》上期已經對部分教授見面會熱點作了介紹,本期繼續進行集中報道,內容包括肺癌靶向治療、胃癌化學治療、腫瘤姑息治療與疼痛規范化治療、惡性淋巴瘤治療等(B1~B3版)。
教授見面會熱點追蹤之——肺癌分子靶向治療
8月29日舉行的這場見面會主題雖然為如何選擇肺癌患者進行分子靶向治療,但兩位主持專家一上來就宣布,討論話題不限於此,因此本場教授見面會是在一種活躍「發散」的基調上進行的。大家的興趣所在已經遠遠超出了靶向治療患者選擇,甚者肺癌的靶向治療。限於篇幅,下面僅介紹部分討論話題。
主持專家:廣東省人民醫院 吳一龍 教授
上海市胸科醫院 陸舜 教授
1 吉非替尼治療需要選擇患者嗎?
參會者:目前似乎公認,肺癌治療中,表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼對EGFR突變者療效較好,但是有研究(INTEREST)表明,吉非替尼與多西他賽治療相比,各亞組療效均相當。臨床上到底該如何選擇患者?
吳一龍:這涉及到我們如何全面細致地評價臨床試驗的問題。最初的吉非替尼臨床試驗(如IDEA 1、2)針對所有患者,結果有效率為10%左右。隨著後續分析和進一步研究,人們發現女性、不吸煙、腺癌或EGFR突變者吉非替尼療效較好,如果依據EGFR基因突變選擇患者,吉非替尼治療有效率可達80%左右。但是最近的INTEREST研究又提出了不同看法:與二線化療相比,各亞組轉歸均相同。
我覺得應該從不同的角度看待問題。如果只想達到二線化療10%的有效率,吉非替尼治療時可以不選擇患者,但是要承受相應的「痛苦」,那就是醫師開出處方後,可能10例患者中只有1例有效,而如果按照突變選擇患者就可能達到80%的有效率。臨床醫師治療決策其實是「試錯」過程,治療如果有效繼續應用,無效則不用。在這個試錯過程中,保證10%還是80%的有效率,值得我們權衡。二線化療中我們之所以允許對10%有效率試錯,那是因為我們無法預先知道哪些患者對化療敏感,但對靶向治療我不同意對10%有效率試錯,那是因為我們可以預先知道哪些患者對其敏感。另外,從治療費用看,也不允許投入大量費用,卻只試出10%的有效者。
2 吉非替尼無效可換用厄洛替尼嗎?
陸舜:大規模研究發現,換用厄洛替尼並不是很好的解救方式,兩葯交叉耐葯程度很高,一種葯物如果無效,另一種也無效的可能性很大。吉非替尼耐葯的主要原因是EGFR基因第20外顯子突變,這種情況下兩葯均無效。也有很小一部分病例耐葯與劑量和效能相關,這種情況下,換一種抑制EGFR的葯物可能會有效,但這種情況概率非常小。
吳一龍:採用厄洛替尼作為吉非替尼無效的替代用葯,所謂有效者多為疾病穩定(SD)者。但是,這部分患者可能只是發展比較緩慢,即使應用原葯也可能穩定很長時間。所以,必須有確鑿的數據顯示換用厄洛替尼後多少患者可達完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、SD。另外,還要看換葯後臨床症狀有多少改善,即臨床控制率是多少。非常可惜,在這兩方面都沒有證據證明換用厄洛替尼有效,因此,目前不主張這兩種葯物互換。
3 吉非替尼失敗後還有何方法?
吳一龍:對吉非替尼治療失敗的患者,該如何治療?這是全球關注的一個問題。首先,可以根據治療失敗的不同機制,如耐葯基因T790M、c-met信號傳導途徑、胰島素生長因子受體(IGFR-1)基因,採用相應的抑制劑,這是目前國際上研究的熱點。其次可考慮抗血管生成治療,如索拉非尼、舒尼替尼等。還有,能否重新啟用化療?我們的研究發現,肺癌中既存在突變型細胞,也存在野生型細胞,用EGFR-TKI抑制突變型細胞後,野生型細胞就成為優勢細胞,這就給重新化療留出了空間。這些方面的相關臨床試驗正在開展中。
陸舜:也可能存在另外的吉非替尼耐葯克服方法,有人提出用細胞外單克隆抗體西妥昔單抗可能會逆轉耐葯,其可能的機制是,EGFR胞外結構域發生改變後使TKI無法與之結合,單克隆抗體能使其結構域打開,TKI可重新結合上去。另外,也有人提出EGFR「休假(holiday period)」假說,認為化療和TKI可序貫使用,化療後疾病進展者可改用TKI,TKI失敗後再重新用原來的化療方案,有部分患者還會有效。目前,也有相關臨床試驗正在進行。
4 小細胞肺癌的預防性全腦照射
參會者:局限期小細胞肺癌(SCLC)化療後達CR可進行預防性全腦照射(PCI),但去年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會報告,對於廣泛期SCLC患者,只要化療有反應,就可以進行PCI。怎麼理解這種差異?
吳一龍:去年ASCO年會上的這項研究表明,廣泛期SCLC的這種PCI治療模式能給患者帶來顯著的生存獲益。另外,廣泛期SCLC患者生存期是非常短的,PCI後不至於出現神經系統毒副反應。相反的,局限期SCLC要達到CR後半年才進行PCI,這是因為局限期患者有可能會長期生存,要考慮PCI的長期副作用。
陸舜:2007年《新英格蘭醫學雜志》發表的一項歐洲Ⅲ期隨機臨床試驗表明,對廣泛期SCLC患者進行PCI,能使無進展生存期和總生存期延長,後者的風險比(HR)下降達32%,生存獲益非常明顯。但這和局限期SCLC要求不一樣。局限期SCLC化療後達CR半年以上進行PCI,目的是使一部分患者得到根治,因此要求比較嚴格。在廣泛期SCLC治療中取得成功後,有理由去嘗試局限期SCLC達PR後提前進行PCI,相信未來臨床研究會有結果。
近日，我國腫瘤專家介紹了肺癌分子靶向治療葯物研究的最新成果。專家指出，隨著醫學的進步，新的抗癌葯物已能夠延長晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活質量。

「過去20年，癌症患者的治療和生存質量得到大大改善，其中44%歸因於新葯的使用。早期確診和創新性葯物的使用意味著更多患者可以被治癒，癌症晚期患者可以存活更長時間。特別是分子靶向治療這一世界肺癌領域革命性的突破，為化療失敗的肺癌患者帶來了新的希望！」專家滿懷信心地表示。

一項最新的肺癌分子靶向葯物治療研究，倍受研究人員關注。這項仍在進行的全球規模最大、為時最長，開放性的TRUST研究，探討了分子靶向葯物特羅凱用於二線或三線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）（口服150毫克，每天一次）的療效。該研究涉及亞洲、中東、歐洲和美洲共59個國家的近1.2萬名非小細胞肺癌患者。亞洲共有7個國家和地區1064例患者入組，我國大陸共有16個中心參加。截止到2007年6月，全球6181例患者的數據報告顯示，其中位總生存期達到了7.5個月；參與研究的各個國家和地區患者的疾病控制率（可反映生存獲益）高度一致（71%~86%），總體疾病控制率達到77%，中國患者的疾病控制率更高達82%。在葯物不良反應研究方面，6%的患者因皮疹需要減量，其中1%的患者因腹瀉而需減葯，1%的患者由於皮疹和/或腹瀉而中斷治療，皮疹出現的中位時間為第8天，腹瀉出現的中位時間為第12天。該研究除證明這一新型靶向治療葯物能顯著延長非小細胞肺癌患者生存時間之外，還顯示對各種類別非小細胞肺癌患者均有效，可使其得到與化療一致的生存獲益，能延緩其病情的惡化，可提高患者的生活質量，且治療簡單、方便。目前，人們正期待著該研究的進一步結果。