甲苯磺酸分析方法

A. 甲苯磺酸與對甲苯磺酸的區別是什麼

甲苯磺酸指苯環上有一個磺酸基，一個甲基。根據兩者相對位置不同，分為：對甲苯磺酸，間甲苯磺酸，鄰甲苯磺酸。對甲苯磺酸是指甲基在磺酸基的對位，也稱4-甲基苯磺酸。

B. 對甲苯磺酸和鄰甲苯磺酸是利用什麼原理分離開的

依據沸點。鄰甲苯磺酸的氧原子鄰位可以與氫形成氫鍵，因此沸點發生改變，可以用蒸餾的方法除去。

C. 甲苯磺酸索拉非尼片的葯代動力學

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38% -49%。索拉非尼的清楚半衰期約為25-48小時。與單劑量給葯相比，重復給葯7天可達到2.5-7倍的蓄積。給葯7天後，索拉非尼血葯濃度達到穩態，平均血葯濃度峰谷比小於2。吸收分布索拉非尼口服後約3小時達到最高血葯濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高質飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態時降低29%。當口服制劑超過0.4g每日兩次時，Cmax和AUC的升高不成線性關系。在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。代謝和清除索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有通過UGT1A9介導的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結合物可由消化道細菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結合成分可以被重新吸收。新黴素與索拉非尼聯用時會干擾此過程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。血葯濃度達到穩態時，索拉非尼在血漿中約佔全部血液分析物70% -85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環代謝產物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質的效能與索拉非尼相似，它包含了穩態血漿中約9% -16%的血液分析物。口服100mg索拉非尼（溶液劑）後，96%的葯物在14天內被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產物的形式通過尿液排泄。有51%的原形葯物隨糞便排泄，尿液中未發現原形葯物。 酶抑制性試驗  人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。當咪達唑侖，右美沙芬，奧美拉唑（分別是細胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）臨床聯合用葯時，接著本品給葯4周並不改變這些葯物的體內暴露量。這些表明本品既不是這些細胞色素P450同工酶的抑制劑也不是誘導劑。 體外數據表明，索拉非尼通過UTG1A1和UTG1A9通路抑製糖苷酸代謝。當本品與伊立替康（其活性代謝物SN-38可通過UTG1A1通路進一步代謝）臨床聯合用葯時，可導致SN-38的AUC增加67%-120%。當這些葯物和索拉非尼合用時，可能會增加UTG1A1和UTG1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。本品與紫杉醇聯合用葯導致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內暴露量的增加，而不是下降。這些數據表明本品可能不是CYP2C8的體內抑制劑。當和索拉非尼同時用葯時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C9，其Ki值為7-8μM。通過患者（索拉非尼和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對於基線的平均變化並不高於安慰劑組。該結果表明索拉非尼並非CYP2C9的體內抑制劑。 CYP3A4抑制劑  酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志願者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血葯濃度並未改變。所以索拉非尼與CYP3A4抑制劑不可能具有臨床葯代動力學相互作用。CYP酶誘導劑  使用索拉非尼處理培養的人肝細胞後，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導劑。臨床上連續同時給予索拉非尼和利福平導致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化誘導劑（如貫葉金絲桃，俗稱聖約翰草，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代謝，於是降低索拉非尼的濃度。與其他抗腫瘤葯聯用臨床試驗中，索拉非尼和其他常規劑量的抗腫瘤葯物進行了聯合應用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿黴素，伊立替康。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的葯物代謝。 紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400mg）使用時（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天），不會對紫杉醇的葯代動力學造成顯著影響。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯合本品（0.4g，每日兩次，不間斷給葯）使用時，致使索拉非尼體內暴露量增加47%，紫杉醇體內暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內暴露量增加50%。不會對卡鉑的葯代動力學造成影響。這些數據表明，當紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前後，停用本品3天）使用時不需對劑量進行調整；而合用時「且」本品未停葯情況下，本品和紫杉醇體內暴露量增高對臨床的意義尚未知。 卡培他濱（750mg/m2 –1050mg/m2，每日兩次，每21天為周期，於第1天-14天給葯）聯合本品（200或400mg，每天2次，不間斷給葯）給葯時，沒有導致本品體內暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內暴露量有0%-52%的增加。卡培他濱和5-FU體內暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。  索拉非尼和阿黴素聯合應用時可引起患者體內阿黴素的AUC增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，由於伊立替康活性代謝產物SN-38通過UGT1A1酶途徑進一步代謝，兩者合用導致SN-38的AUC升高67% - 120%，同時伊立替康的AUC升高26% - 42%。與此相關的臨床意義尚未知。  多西他賽（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天的治療周期中，從第2天道第19天，0.2g或0.4g每日兩次給葯）聯合應用時（索拉非尼在多西紫杉醇用葯時停用三天），可導致多西紫杉醇的AUC增加36% -80%，Cmax提高16% -32%。建議本品與多西紫杉醇聯合應用時，需謹慎。 與其他葯物聯用  新黴素時一種用於根除消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過影響索拉非尼的肝腸循環（見臨床葯理學，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志願者接受5天新黴素治療後，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%，其臨床意義尚不清楚。目前，尚未對其他抗生素的效應進行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關。特殊人群的葯代動力學老年人（65歲以上）、性別人口數據資料顯示不需根據患者的年齡或性別調整劑量。兒童患者尚無兒童患者的葯代動力學數據。肝損害患者索拉非尼主要由肝臟清除。 輕度（Child-Pugh A，N=14）或中度（Child-Pugh B，N=8）肝損害患者的葯物暴露與無肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位於無肝損害患者的變化范圍內。重度肝功能損害患者（Child-Pugh C）應用索拉非尼的葯代動力學研究尚未進行。腎損害患者 在一項臨床葯理學研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL 50-80 ml/min）患者、中度腎功能損害（CrCL 30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL [30ml/min）患者（n=8/組）中，對索拉非尼（單劑量400mg）的葯代動力學進行了評價。索拉非尼的葯代動力學未受到腎功能低減的影響。對於輕度、中度或者不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調整劑量。種族試驗11559的葯代動力學分析結果顯示：索拉非尼血葯濃度-時間曲線吸收相較慢、消除相時間長，葯時曲線相對平緩。索拉非尼及其代謝產物的葯動學參數有顯著的個體差異。本研究中，台灣和大陸人去索拉非尼的Cmax和AUC（0-12h）與日本人的數值相似，這些組別間測定到的數據范圍有很大部分的重合。試驗11849的葯代動力學分析（24例）與之前的幾個研究結果相似，穩態的血漿濃度在用葯7日時達到，並在治療期間相對穩定。葯物代謝數據與日本的研究（試驗10875）一致，索拉非尼Cmax，ss及AUCss分別在3-4mg/L和30·mgh/L。每種代謝物的相對數量與日本、白種人的結果也是一致的。中國患者的索拉非尼葯代動力學與其他研究人群的是相似的。  試驗12162是在健康志願者中進行一項葯代動力學研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對照的條件下，對健康的、年齡相當的受試者在禁食的狀態下給葯，且不伴隨可能導致葯動學干擾的聯合用葯。日本受試者和中國受試者代表亞洲人種入選該試驗。研究共入組了40名日本人、38名中國人和40名高加索人。研究數據表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國受試者低35%。該研究中觀察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低於此前報告的數值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax間沒有顯著差異，中國受試者的平均Cmax比高加索受試者低16%。 在單劑量葯動學人種間比較和穩態葯動學人種間比較的過程中觀察到的葯代動力學差異與群體葯代動力學評估情況一致。使用在癌症患者中進行的七項單葯I期臨床研究的數據和來源於健康受試者的支持性數據建立了索拉非尼的群體葯代動力學模型。在主要分析數據集中，高加索受試者佔大多數（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體葯動學分析（專門關注人種差異）的結果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的葯-時曲線有重疊，提示兩個人種的葯代動力學差異可能不具有臨床顯著性。由於患者間存在高度的葯代動力學個體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細胞癌患者和高加索腎細胞癌患者相似的有效性和安全性數據，有關索拉非尼全身暴露量的微小的表觀差異可能不具有臨床意義。

D. 甲苯磺酸索拉非尼片的臨床試驗

腎細胞癌：在以下4個臨床試驗中進行索拉非尼治療晚期腎細胞癌的安全性及有效性研究： 試驗11213是一項III期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術或轉移性腎癌患者。主要研究終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點時腫瘤反應率（RR）。患者被隨機分為兩組，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=451），對照組給予安慰劑（N=452）。兩組的基線人口統計學特徵是均衡的。接近一半的患者ECOG*評分為0，另一半的患者為MSKCC**低預後組（*ECOG：東部腫瘤協作組，**MSKCC：紐約斯隆·凱特琳紀念癌症中心）。在中期分析時，有220例死亡事件發生，接受索拉非尼治療的患者比接受安慰劑治療的患者的OS延長了39%。風險比（索拉非尼組相對安慰劑組的死亡風險）的估計值是0.72（95%CI：0.55-0.95；P=0.018）。該分析結果沒有達到預設的統計學顯著水平（P[0.0005），將在獲得後期生存數據時另作分析。PFS分析中包括769名患者，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=384），對照組給予安慰劑治療（N=385）。通過獨立的、影像學檢查方法用RECIST標准（實體瘤療效評價標准）對PFS進行分析，其結果是：索拉非尼治療組患者的中位PFS（167天）是安慰劑治療組患者中位PFS的兩倍（84天），具體結果見表8. 表8：試驗11213中兩組患者無進展生存期（PFS） 試驗中還分析了不同亞組患者的PFS。這些亞組包括：年齡在65歲以上或以下；ECOG評分為0或1；MSKCC預後風險分類為1，既往的治療是針對晚期轉移性疾病還是早起疾病；確診時間是在一年半以內還是一年半之前。試驗證明，索拉非尼對PFS的影響在這些不同亞組之間是一致的，包括那些既往沒有用白介素2或者干擾素治療的患者中位PFS為172天，接受安慰劑的患者的中位PFS為85天。研究者按照RECIST標准對672例患者進行了腫瘤反應率評價，具體結果見表9.與安慰劑組相比，索拉非尼組總體上沒有導致腎癌特異症狀（FKSI-10）或健康相關生活質量的惡化。試驗結果顯示，在進行了18周和24周的治療之後，接受索拉非尼治療的患者其FKSI-10總評分（分別是55%和44%）和FACT-G PWB評分（癌症治療功能性評估）（分別是57%和47%）的改善高於安慰劑組（FSKI-10，分別是33%和21%；FACT-G PWB，分別是37%和21%）。表9：試驗11213中最佳腫瘤反應率評價（獨立影像學評估） 試驗100391是一項隨機、非連續的II期臨床研究，以出現轉移的惡性腫瘤的患者為研究對象，其中包括腎細胞癌（RCC）的患者（N=65）。試驗的主要終點是隨機後24周時無腫瘤進展的患者在全部患者中所佔的比例。試驗的結果表明，索拉非尼組的PFS和無腫瘤進展比例均顯著高於安慰劑組，差異具有統計學意義，見表10。表10：試驗100391中兩組患者無進展生存期（PFS）和無腫瘤進展比例 試驗11515是一個在日本開展的一項非隨機、非對照、開放的索拉非尼治療晚期腎癌的II期臨床研究。主要目的是觀察索拉非尼0.4g每日兩次給葯的安全性、有效性以及葯代動力學特徵。外部評審委員會（獨立的評審專家，包括放射學專家）依照RECIST標准對研究者就腫瘤反應的評價進行了審核：外部評審委員會確認試驗中的16名患者為「部分緩解」（PR），佔12.4%；研究者評價有19名患者為「部分緩解」（PR），佔14.7%。基於研究者的評價，中位無進展生存期（PFS）是224天。安全性結果見【不良反應】項。  試驗11559是一項在中國大陸和台灣進行的索拉非尼治療晚期腎癌的多中心、非隨機的III期臨床研究。共有39名患者接受了至少一次索拉非尼的治療，並進行了療效評價和安全性評價。中位無進展生存期為5.4個月，95%可信區間為4.1至7.4個月。最佳療效評價（RECIST標准）見下表11.表11：最佳療效評價（安全性/意向治療人群分析） 總的臨床受益率（即疾病控制率，CR、PR、SD的總和）為82.1%，有60.5%的患者出現不同程度的腫瘤縮小。中位生存時間在截止日（2007年2月28日）時尚未達到，已累積12例死亡病例報告。安全性結果見【不良反應】項。 肝細胞癌： 在100554和11849兩個臨床試驗中進行了索拉非尼治療晚期肝細胞癌的安全性及有效性研究。兩項研究分別在歐美國家和亞太地區進行，均為國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計，兩個試驗入選人群基線特徵不完全相同。表12列出了兩項研究人群基線特徵的比較數據。表12：試驗11849和試驗100554入組患者基線特徵比較 *腫瘤負荷：影像學課件的血管侵犯和/或肝外播散試驗11849是一項在亞洲進行的索拉非尼治療226例不可手術切除的晚期肝細胞癌患者的國際多中心、隨機（2:1）、安慰劑對照的III期臨床試驗，包括中國大陸（152例）、台灣（43例）和韓國（31例）。該研究的療效終點是總生存期（OS）、疾病（腫瘤）進展時間（TTP）、疾病控制率、患者自評結果（PRO）包括症狀進展時間（TTSP）及癌症治療功能性評估-肝膽疾病（FACT-Hep）、總有效率、總體有效時間及客觀緩解所需時間。索拉非尼組和安慰劑組患者人口統計學資料或基線特徵、病史及肝癌基線特徵均無明顯差異。表13列出了試驗11849入組患者基線人口統計學和腫瘤基線特徵。表13：試驗11849入組患者基線人口統計學和腫瘤基線特徵 腫瘤負荷：影像學可見的血管侵犯和/或肝外擴散。 分析顯示：索拉非尼相對於安慰劑在總生存期（OS）方面的優勢具有統計學意義（HR=0.69，P=0.040446，見表14和圖1）。在預設的分層因素（ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區）中，風險比支持索拉非尼優於安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間（TTP）值高於安慰劑組（HR：0.57，P=0.0007，見表14和圖2）。症狀進展時間（TTSP）及癌症治療功能性評估-肝膽疾病（FACT-Hep）在兩組的結果相似。腫瘤控制率（按RECIST標准評價的CR、PR、SD總和）在索拉非尼組中為32.67%（95%CI：25.24%，40.79%），優於安慰劑組的14.4%（95%CI：7.45%，24.2%）。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期間表15和圖3；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表16.表14：試驗11849的有效性結果（截至2007年3月19日） 表15：試驗11849中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*（截至2007年8月9日） 表16：試驗11849中既往接受過TACE治療患者總生存期*（截至2007年8月9日） *由於樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析結果的解釋應謹慎。試驗100554是一項在602名不可手術切除肝細胞癌症患者中進行的II期、國際多中心、隨機（1:1）、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。主要研究終點是總生存期（OS），次要研究終點是腫瘤進展時間（TTP）。索拉非尼組和安慰劑組的人口統計學特徵相當。這些特徵包括年齡、性別、人種、ECOG評分、TNM分期*（I期：[1%對[1%；II期：8.3%對10.4%；III期37.8%對43.6%；IV期：50.8%對46.9%）、影像學可見的血管侵犯的發生率（36.1%對40.6%）、肝外腫瘤擴散的發生率（53.2%對49.5%）、影像學可見的血管侵犯或肝外腫瘤擴散的發生率（69.9%對70%）和BCLC分期（B期：18.1%對16.8%；C期：81.6%對83.2%； D期：＜1%對0%）。索拉非尼組和安慰劑組的肝功能Child-Pugh分級情況相當（A級：95%對98%；B級：5%對2%）。試驗中僅有1名患者為Child-Pugh分級C級。之前接受過的治療包括：手術切除（19.1%對20.5%），局部治療（包括射頻消融治療，經皮無水酒精注射和經動脈化療栓塞；38.8%對40.6%），放射治療（4.3%對5.0%）和全身治療（3.0%對5.0%）。表17列出了試驗100554入組患者的人口統計學和腫瘤基線特徵比較數據。 *TNM分期：將惡性腫瘤按腫瘤大小（T）、區域淋巴結轉移（N）和遠處轉移（M）情況進行分期表17：試驗100554入組患者人口統計學和腫瘤基線特徵比較 *影像學可見的血管侵犯和/或肝外播散  最終分析結果顯示：索拉非尼相對於安慰劑在總生存期（OS）方面的優勢具有統計學意義（HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4）。在預設的分層因素（ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區）中，風險比支持索拉非尼優於安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間（TTP）值高於安慰劑組（HR:0.58，P=0.000007，見表18和圖5）。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表19和圖6；丙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表20；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。表18：試驗100554的有效性結果 表19：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期* 表20：試驗100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期* *由於樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎表21：試驗100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期 *由於樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析的結果應謹慎。

E. 為什麼有的甲苯和硫酸反應會變紅,有的只是微黃

副反應的多寡。你說的是甲苯和濃硫酸反應製取甲苯磺酸的反應吧？濃硫酸具有一定的氧化性，在加熱或者放熱的情況下，氧化能力增強，就會有甲苯部分被氧化得到雜質而顯紅色或者棕色。如果條件控製得好，顏色會淡很多。
根據你所提供的情況，分析可能的原因，大體上是如此。

F. 對甲苯磺酸的化學性質

分子式： CH3C6H4SO3H
CAS號：

性質： 單斜小片狀或單斜棱晶狀。乾燥物熔點106～107℃，沸點185～187℃(13.3Pa)：溶於水、乙醇、乙醚。由甲苯用96％～100％H2SO4在75℃進行磺化而得，產物含對甲苯磺酸75％，鄰甲苯磺酸19％，間甲苯磺酸6％。用於染料工業、口服抗糖尿病葯物的生產。對皮膚和黏膜有高度刺激性，鈉鹽為斜方多層晶體，水溶性極好。

G. 甲苯磺酸索拉非尼的臨床試驗

腎細胞癌：
在以下4個臨床試驗中進行了索拉非尼治療晚期腎細胞癌的安全性及有效性研究：
試驗11213是一項III期、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括了903名至少接受過一次化療或免疫治療的不能手術或轉移性腎癌患者。主要研究終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點是腫瘤反應率(RR)。患者被隨機分為兩組，試驗組索拉非尼0.4g，每日兩次（N=451），對照組給予安慰劑（N=452）。兩組的基線人口統計學特徵是均衡的。接近一半的患者ECOG*評分為0，另一半的患者為MSKCC**低預後組（* ECOG：東部腫瘤協作組；** MSKCC：紐約斯隆·凱特琳紀念癌症中心）。
影像學可見的血管侵犯和/或肝外播散
最終分析顯示：索拉非尼相對於安慰劑在總生存期（OS）方面的優勢具有統計學意義(HR=0.69，P=0.00058，見表18和圖4)。在預設的分層因素（ECOG評分、影像學可見的血管侵犯和/或肝外腫瘤擴散出現與否，以及地區）中，風險比支持索拉非尼優於安慰劑。索拉非尼組的腫瘤進展時間（TTP）值高於安慰劑組（HR：0.58，p=0.000007，見表18和圖5）。亞組分析結果中，乙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表19和圖6；丙型肝炎病毒陽性（實驗室檢查結果）患者的總生存期見表20；既往接受過TACE治療的患者總生存期見表21。
表18：試驗100554的有效性結果
療效參數 索拉非尼
（N=299） 安慰劑
（N=303） P值 HR
（95% CI）
總生存期（OS）[中位數，天
（95% CI）]
324
(286, 405) 241
(206, 276) 0.00058* 0.69
(0.55, 0.87)
腫瘤進展時間(TTP)**[中位數，天
（95% CI）] 168
(126, 210) 86
(82, 120) 0.000007 0.58
(0.45, 0.74)
CI：置信區間，HR：風險比
*在一項比較中，如果p值<0.0077，則可認為此項比較具有統計學意義（O』Brien Fleming停止邊界）
**根據RECIST標准判斷的影像學進展
圖4：試驗100554中總生存期（OS）的Kaplan-Meier曲線（意向治療人群）
圖5：試驗100554中腫瘤進展時間（TTP）的Kaplan-Meier曲線（意向治療人群）
表19：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者總生存期*
索拉非尼組（N =40） 安慰劑組(N=31)
中位總生存期（天） 359 186
風險比（HR）
(95% C.I.) 0.67
(0.35, 1.31)
*由於樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎。
圖6：試驗100554中乙型肝炎病毒陽性患者生存曲線
表20：試驗100554中丙型肝炎病毒陽性患者總生存期*
索拉非尼組（N =93） 安慰劑組(N=84)
中位總生存期（天） 426 241
風險比（HR）
(95% C.I.) 0.50
(0.33, 0.78)
*由於樣本量有限，對亞組分析結果的解釋應謹慎。
表21：試驗100554中既往接受過TACE治療的患者總生存期
索拉非尼組（N =86） 安慰劑組(N=90)
中位總生存期（天） 362 302
風險比（HR）
(95% C.I.) 0.75
(0.49, 1.14)
*由於樣本量有限，且存在基線不均衡因素，對亞組分析結果的解釋應謹慎。

H. 對105發煙硫酸直接滴加制備對甲苯磺酸的工藝流程和參數

對甲苯磺酸的主要合成方法
磺化反應中使用的磺化劑主要有：發煙硫酸、硫酸、三氧化硫、二氧化硫、氯磺酸、硫醯氯、亞硫酸鹽等。甲苯磺化成對甲苯磺酸採用的磺化劑主要有硫酸、三氧化硫、氯磺酸三種。合成對甲苯磺酸的主要方法有：硫酸磺化法、三氧化硫磺化法、氯磺酸磺化法、對甲苯磺醯氨水解法，它們各有自己的特點。
1、硫酸磺化法
用硫酸磺化甲苯，是採用最多且歷史最長的工藝。磺化反應過程如下：

磺化反應速度與甲苯濃度成正比，與硫酸含水量的平方成反比，所以需使用含水少的硫酸和純度高的甲苯，但磺化反應是可逆反應，每消耗lmol的硫酸就生成lmol的水，水的濃度隨反應的進行而逐漸升高，最後達到平衡，產生大量的廢酸。
工業生產中，一般採用分壓蒸餾法來除掉磺化反應生成的水，使磺化反應進行完全。
用硫酸作磺化劑，其優點是：由於硫酸價格低而具有一定的市場競爭力，且生產工藝簡單、設備投資低、易操作等，適用於小規模生產裝置。但此工藝的反應收率低、產品純度低，反應進行時隨著水的生成，硫酸濃度下降，當達到95％時(π值為75％)，反應停止，產生大量的廢酸，嚴重污染環境。最新的研究表明，採用添加助劑的方法可適當提高產品質量和反應收率。
2、 三氧化硫磺化法
理論上，三氧化硫是最有效的磺化劑，因為只是直接的加成而不用脫除反應生成的水。在適宜的條件下，產品幾乎全部是對甲苯磺酸。

以氣相三氧化硫磺化劑磺化甲苯，宜選擇降膜吸收反應器，採用1％的有機酸(如加入醋酸可抑制碸的產生)作為定位劑，溫度控制在17℃-2O℃之間，SO3氣體濃度6％一9％，反應得到的對甲苯磺酸純度高。
用三氧化硫作磺化劑的優點是：反應安全、速度快、三廢少、收率高、副產物少、產品純度高。缺點是：生產工藝復雜，一次性設備投資大，反應設備結構復雜，工藝操作要求高，三氧化硫運輸困難，此方法對硫酸生產企業較適用。
3、氯磺酸磺化法
氯磺酸是一種液態磺化劑，用它磺化甲苯時放出氯化氫氣體，由於磺化時不生成水，所以不需用較高的溫度和分壓法除去水，其缺點是氯磺酸價格較高，放出的氯化氫具有較強的腐蝕性。用氯磺酸磺化甲苯的最佳溫度是35℃-45℃，且應在2-3小時內，慢慢加入等摩爾的氯磺酸，然後將產物加熱到6O℃ ，這時有氯化氫氣體放出。採用此方法生產對甲苯磺酸，在生產對甲苯磺酸的同時產生14％-16％的副產品鄰甲苯磺酸，收率為90％-95％。

採用氯磺酸磺化制對甲苯磺酸，需嚴格控制反應條件，尤其是氯磺酸與甲苯的比例，因為氯磺酸過量易產生鄰／對甲苯磺醯氯，當氯磺酸與甲苯的摩爾比達到3：1時，甲苯完全轉化為鄰／對甲苯磺醯氯。
用氯磺酸作磺化劑的優點是：操作簡便、產品純、副產氯化氫可用水吸收制鹽酸。缺點是氯磺酸價格高，產品生產成本高，缺乏市場競爭力。
4、對甲苯磺醯氨水解法
為得到高純度的對甲苯磺酸，可採用先用氯磺酸磺化制對甲苯磺醯氯，然後再水解制對甲苯磺酸。
對甲苯磺醯氯水解過程中必須嚴格控制水解溫度，以防沖料。採用此方法得到的對甲苯磺酸產品純度很高，但由於生產工藝的原因而明顯缺乏市場競爭力，適用高品位、小批量生產。
四、對甲苯磺酸合成方法優劣之比較
生產對甲苯磺酸主要用磺化法，磺化劑可採用硫酸、發煙硫酸、氯磺酸和三氧化硫等。其工業生產各有優劣。
用氯磺酸磺化法操作簡便、產品純、副產氯化氫可用水吸收制鹽酸，但是氯磺酸價格高，產品生產成本高，缺乏市場競爭力。
採用對甲苯磺醯氨水解法得到的對甲苯磺酸產品純度很高，但由於生產工藝的原因而明顯缺乏市場競爭力，適用高品位、小批量生產。
相比之下，由於硫酸價格低而具有一定的市場競爭力，且生產工藝簡單、設備投資低、易操作等，所以硫酸磺化法適用於小規模生產裝置。但此工藝的反應收率低、產品純度低，反應進行時隨著水的生成，硫酸濃度下降，當達到95％時(π值為75％)，反應停止，產生大量的廢酸，嚴重污染環境。
用三氧化硫作磺化劑有很多優點，反應安全、速度快、三廢少、收率高、副產物少、產品純度高。但是生產工藝復雜，一次性設備投資大，反應設備結構復雜，工藝操作要求高，三氧化硫運輸困難，此方法對硫酸生產企業較適用。
經過比較和分析可知，前幾種磺化劑因含有水分，氧化能力較差，並且反應生成物對鄰位比低，副產物多，不易分離，包澤差，氣味難聞，腐蝕性強，特別是生產過程要排出大量廢酸，因此僅適於小規模裝置。與此相反，三氯化硫沒有上述缺點，是一種有力的磺化劑。

I. 怎樣分析對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的含量

怎樣分析對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯的含量
在有機化學中，Φ是代表苯環的意思。一般用-Φ表示苯基。

苯環(phenyl ring)是一個閉合的共軛體系，六個碳原子的π電子雲分布是一樣的。但當苯環上有一個取代基時，取代基會改變苯環的電子分布，使分子極化。誘導效應和共軛效應都能產生這種分子極化。不僅使苯環的電子雲密度增加或降低，而且還決定了苯環上各個位次電子雲密度分布情況。