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神經生理機制的研究方法是什麼

發布時間:2023-09-18 21:31:19

⑴ 認知神經科學常用的研究方法哪些

⑵ 認知神經科學的研究手段和工具有哪些

前天考研剛剛考了認知神經科學這門專業課,囧。沒考好。就記得最後一道論述題基本瞎寫:對於注意的研究,簡述當前認知神經科學中運用電生理和腦功能成像技術的研究進展。雖然認知神經科學的專業課正在學,考研也復習了。。但還是對這個專業其實還是不甚了解。它的研究領域非常廣。我只能分享一些自己對這個學科的學科領域的一點認識,對排名第一的答案做一些補充。這個領域發展非常快,最權威的教科書都很難涵蓋完整的研究領域。認知神經科學的兩大學科來源是認知科學和神經科學,認知科學和神經科學本身就已經是多學科交叉的學科了,所以認知神經科學的相關學科就更多了,交叉性越大,研究領域也可能因此越豐富。認知神經科學,關鍵在於認知和神經兩個詞,關鍵的關鍵是認知。認知與人有關,部分動物也有,但這個學科最終對象還是人。神經兩次表示它的方法,是神經科學的方法。神經科學的方法應用到不同領域的認知研究中去,就構成了認知神經科學的不同領域和不同研究問題。分為基礎研究領域和應用研究領域。認知神經科學簡史、細胞機制與認知、神經解剖與發展、認知神經科學研究方法、(接下來開始具體的研究問題了)感覺與知覺、物體識別、運動控制、學習與記憶、情緒、語言、大腦半球特異化、注意與意識、認知控制、社會認知、進化的觀點。

⑶ 認知神經科學常用的研究工具和技術

文章來源於微信公眾號(茗創科技),歡迎有興趣的朋友搜索關注。

人類大腦是宇宙中結構和功能最為復雜的系統之一,其大約由 140 億個腦細胞組成,並且每個腦細胞可生長出大約 2 萬個樹枝狀的樹突,這些樹突構成復雜的結構和功能網路用來計算信息。大腦作為高級神經中樞,其運動控制、感覺產生、語言、學習以及各種高認知功能的實現都由它來控制。

大腦是如何調用其各層次結構上的組件,包括分子、細胞、腦區和全腦去實現各種認知活動的呢?

認知神經科學這門學科或許可以很好地解釋這一點。認知神經科學誕生於 20 世紀 80 年代後期,最早由喬治·米勒 (George Miller) 提出,是在認知科學和神經科學的基礎上發展起來的一門新生學科。傳統的認知科學是研究人、動物和機器智能的本質和規律的科學。目前 認知神經科學主要通過將新興腦科學、腦成像技術得到的數據與認知心理學範式獲得的數據進行整合分析,來幫助研究者進一步理解人類的行為和各種高級認知活動。

認知神經科學的研究工具和技術有很多種,包括事件相關電位(ERP)、腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)、正電子發射計算機斷層顯像(PET)、核磁共振成像(fMRI)、近紅外光譜(fNIRS)、經顱直流電刺激(tDCS)、經顱磁刺激(TMS)等等。 現就這些技術的 原理和應用 來了解認知神經科學為何能夠幫助我們打開大腦「黑匣子」。

ERP (Event-Related Potential)

原理: ERP是一種特殊的腦誘發電位(Evoked Potentials,EPs),指給予神經系統(從感受器到大腦皮層)特定的刺激,或使大腦對刺激(正性或負性)的信息進行加工,在該系統和腦的相應部位產生的可以檢出的、與刺激有相對固定時間間隔(鎖時)和特定相位的生物電反應。這種通過有意地賦予刺激以特殊的心理意義,利用多個或多樣的刺激所引起的腦的電位,反映了認知過程中大腦的神經電生理的變化。

應用: 已廣泛應用到心理學、生理學、醫學、神經科學、人工智慧等多個領域,並且發現了許多與認知活動過程密切相關的成分。對腦電成分感興趣的小夥伴可以看往期推文 腦電必讀干貨:ERP經典成分匯總

EEG (Electroencephalography)

原理: EEG是一種對大腦功能變化進行檢查的有效方法,人腦功能的變化是動態多變的,對一些臨床上有大腦功能障礙表現的患者在做一次EEG檢查沒有發異常時,不能完全排除大腦疾病的存在,而應定期進行EEG復查,才能准確地發現疾病。它通過精密的電子儀器,從頭皮上將腦部的自發性生物電位加以放大記錄而獲得圖形,是通過電極記錄下來的腦細胞群的自發性、節律性電活動。

應用: 在癲癇發作時,EEG可以准確地記錄出散在性慢波、棘波或不規則棘波,因此對於診斷癲癇是十分准確的。需要說明的是,EEG檢查選項常見的有清醒EEG、睡眠EEG、視頻EEG(VEEG)和 24小時 EEG。清醒EEG即描記EEG時患者處於清醒狀態。現在國內一般要求描記半小時左右。描記過程中,患者要做睜眼、閉眼、過度換氣(大喘氣)等動作配合。有時還要加上閃光刺激、蝶骨電極(小兒少用)等措施來提高捕捉異常腦電波的能力。

MEG (Magnetoencephalography)

原理: MEG是指將被測者的頭部置於特別敏感的超冷電磁測定器中,通過接收裝置可測出顱腦的極微弱的腦磁波,再用記錄裝置把這種腦磁波記錄下來,形成圖形。它集低溫超導、生物工程、電子工程、醫學工程等21世紀尖端科學技術於一體,是無創傷性地探測大腦電磁生理信號的一種腦功能檢測技術。MEG對腦部損傷的定位診斷比EEG更為准確,同時MEG不受顱骨的影響,圖像更為清晰易辨,對腦部疾病的診斷更准確。

應用: 已被用於如思維、情感等高級腦功能的研究,並被廣泛用於神經外科手術前腦功能定位、癲癇灶手術定位、帕金森病、精神病和戒毒等功能性疾病的外科治療,也在腦血管病以及小兒胎兒神經疾病等臨床科學中得以應用。除臨床醫學以外,MEG還被廣泛用於腦神經科學、精神醫學和心理學等各個領域的基礎研究,如皮層下神經元活動、同步神經元分析、語言學習研究、學習記憶研究以及傳統的醫學研究等,目前也有人將其用於特殊人群(如宇航員、飛行員等)的體檢中。

PET (Positron Emission Computed Tomography)

原理: 是直接對腦功能造影的技術,給被試注射含放射性同位素的示蹤物,同位素放出的正電子與腦內的負電子發生湮滅,從而釋放出射線。通過記錄y射線在大腦中的位置分布,可以測量局部腦代謝率(rCMR)和rCBF的改變,以此反映大腦的功能活動變化。包括直接成像、間接成像和替代成像。具體表述為:PET示蹤劑(分子探針)→引入活體組織細胞內→PET分子探針與特定靶分子作用→發生湮沒輻射,產生能量同為0.511MeV但方向相反且互成180°的兩個光子→PET測定信號→顯示活體組織分子圖像、功能代謝圖像、基因轉變圖像。

應用: 可用於精神分裂症、抑鬱症、毒品成癮症等的鑒別診斷,了解患者腦代謝情況及功能狀態,如精神分裂症患者額葉、顳葉、海馬基底神經節功能異常等。應用PET成像,可以測定腦內多巴胺等多種受體,從分子的水平揭示疾病的本質,這是其他方法所不能比擬的。PET也可用於癲癇灶定位、阿爾茨海默病的早期診斷與鑒別、帕金森病的病情評價以及腦梗塞後組織受損和存活情況的判斷。PET檢查在精神病的病理診斷和治療效果評價方面已經顯示出獨特的優勢,並有望在不久的將來取得突破性進展。此外,PET在艾滋病性腦病的治療和戒毒治療等方面的新葯開發中也有重要的指導作用。

fMRI (functional Magnetic Resonance Imaging)

原理: 通過刺激特定感官,引起大腦皮層相應部位的神經活動(功能區激活),並通過磁共振圖像來顯示的一種研究方法。它可檢測被試接受刺激(視覺、聽覺、觸覺等)後的腦部皮層信號變化,用於皮層中樞功能區的定位及其他腦功能的深入研究。它不但包含解剖學信息,而且具有神經系統的反應機制,作為一種無創、活體的研究方法,為進一步了解人類中樞神經系統的作用機制,以及臨床研究提供了一種重要的途徑。

fMRI最初是採用靜脈注射增強劑等方法來實現的。20世紀90年代,美國貝爾實驗室的學者Ogawa等(1990)首次報告了血氧的T2*效應。在給定的任務刺激後,血流量增加,即氧合血紅蛋白增加,而腦的局部耗氧量增加不明顯,即脫氧血紅蛋白含量相對降低,脫氧血紅蛋白具有比氧合血紅蛋白T2*短的特性。脫氧血紅蛋白較強的順磁性破壞了局部主磁場的均勻性,使得局部腦組織的T2*縮短。這兩種效應的共同結果就是,降低局部磁共振信號強度、激活區脫氧血紅蛋白相對含量的降低,作用份額的減小,使得腦局部的信號強度增加,即獲得激活區的功能圖像。

這種成像方法取決於局部血氧含量,所以將其稱為血氧水平依賴功能成像。由於神經元本身並沒有儲存能量所需的葡萄糖與氧氣,神經活化所消耗的能量必須得到快速補充。經由血液動力反應的過程,血液帶來了比神經活化所需更多的氧氣,由於帶氧血紅素與去氧血紅素之間的磁導率不同,含氧血量跟缺氧血量的變化使磁場產生擾動,並能被磁振造影偵測出來。藉由重復進行某種思考、動作或經歷,可以用統計方法判斷哪些腦區在這個過程中有信號的變化。因而可以找出執行這些思考、動作或經歷的相關腦區。

應用: fMRI主要被用於腦功能的基礎研究與臨床應用,目前涉及的主要方面是神經生理學和神經心理學。最早是被應用於神經生理活動的研究,主要是視覺和功能皮層的研究。後來,隨著刺激方案的精確、實驗技術的進步,fMRI的研究逐漸擴展到聽覺、語言、認知與情緒等功能皮層以及記憶等心理活動的研究。大量研究報告,對於腦神經病變的fMRI研究已涉及癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病、多發性腦硬化及腦梗死等方面。由於其空間解析度高,其對疾病的早期診斷、鑒別、治療和愈後跟蹤具有重要的意義。在精神疾病方面,其也被應用在對精神分裂症患者、抑鬱症患者的研究中。

fNIRS (functional Near-Infrared Spectros)

原理: 功能性近紅外光譜技術使用650~900mm的兩個及兩個以上波長的光,將源點和探測點在頭皮的預定區域內布成網格而獲得漫反射光的空間分布。由於生物組織在該近紅外光波段的吸收較少,近紅外光可以穿透頭皮、頭骨而達到腦皮層,而反映腦組織代謝和血液動力學的氧合血紅蛋白和還原血紅蛋白(Hb)正是近紅外光波段內的主要吸收體,因此由探測點測量的近紅外光可給出腦皮層的HbO2和Hb濃度變化的空間分布圖,從而實現腦功能的研究。

應用: 該技術已經廣泛應用於腦認知神經科學、心理學和運動醫學等的腦功能研究中,特別是在嬰幼兒和特殊人群的腦研究領域有著光明前景。

tDCS (transcranial Direct Current Stimulation)

原理: 經顱直流電刺激是一種非侵入性的,利用恆定、低強度直流電(1~2 mA)調節大腦皮層神經元活動的技術。tDCS通過電極經過頭皮向顱內特定區域輸入電流,而顱內電流則會提高或降低神經元細胞的興奮性(取決於輸入電流的極性),而此興奮性的提高或降低則可引起大腦功能性的改變,可以用來治療疾病或者研究大腦的功能。

應用: 主要涉及對大腦特定區域或者特定心理問題的研究,許多學者的研究方法為刺激特定區域並觀察被試在進行認知任務時的各種表現,其研究范圍非常廣泛包括:認知/思維/情感/記憶/學習/知覺(視覺、聽覺、空間)/計劃/沖動/行為/言語/注意力/社會認知等,幾乎涵蓋了心理學研究的所有方面。

TMS (Transcranial Magnetic Stimulation)

原理: 是一種興奮或抑制大腦神經元的無創方法,該方法使用高強度線圈,產生快速變化的磁場脈沖,可以穿過受試者的頭皮和顱骨,作用於其下的大腦皮層,誘導神經細胞發生電位活動的改變。

應用: 現已廣泛應用於醫學治療領域,如運動障礙性疾病,癲癇;抑鬱症;神經功能康復領域,腦卒中,失語症;成癮問題等等。TMS在治療神經性疼痛、帕金森病、耳鳴以及其他中樞和外周神經系統的疾病方面也有一定的應用。

⑷ 神經環路研究的分子生物學方法

從毫秒級的分子反應到以年為單位的群體心理學研究,腦相關科學在時間和空間兩個坐標上都有很大的跨度。

神經環路(circuit)是指大腦中由神經元相互連接形成的、傳遞某種特定信息的通路。最簡單的神經環路就是大家熟悉的膝跳反射環路:錘擊膝蓋下方後,感覺信息從肌梭中產生,經過感覺神經元進入脊髓;接著運動信息由motor neuron傳出脊髓一直到肌肉,控制股四頭肌收縮和二頭肌舒張。中樞神經系統的神經環路往往比膝跳反射復雜得多,不僅涉及多個腦區,更具有復雜的連接結構。

不論一個反射有多麼復雜,它都由三部分組成:輸入(感覺信息),中間處理和輸出(行為)。簡單如膝跳反射環路,其輸入是對膝蓋附近的敲擊,而輸出是肌肉的收縮引起的踢腿行為;復雜如果蠅的求偶行為,其輸入是特定的環境、時間、雌果蠅的存在等,而輸出是跟隨、唱歌、聞嗅等一系列追求雌果蠅的行為。輸入和輸出往往是容易控制和觀察的,而神經系統就像一個黑匣子,我們只知道其輸入和輸出,卻對其工作的機制一無所知。

為了探明神經環路的真相,生物學積累了大量的方法,用以解決下列問題:某神經環路由哪些成分組成?每個組分的功能是什麼?這些功能是如何實現的?

要分析神經環路的組分以及它們的功能,也就是從大腦中所有一千億個神經元中,區分出與某特定功能有關的那些。這就需要我們把神經元的某些特徵與神經系統的某些功能對應起來。神經元有什麼特徵?形態並不足以區分不同的環路(盡管有時外貌特徵是有用的,比如中腦黑質的多巴胺能神經元顏色較深)。一般而言,最具有解析度的特徵有兩種:①基因表達的時空特徵,畢竟這是個體中任何細胞之間產生區別的根本原因;②動作電位發放和突觸傳遞的時空特徵,這是神經系統發揮功能的基礎。對於基因表達的特性,我們可以使用分子生物學/遺傳學的手段探測;而對於動作電位的發放,我們有電生理的方法探測。

接下來,有了特徵,我們用什麼方法將它們和神經系統的仔脊薯特定功能對應起來呢?為了更形象地解釋,我們用果蠅的求偶行為作為例子。一種思路是,①在果蠅求偶的過程中觀察其大腦,看看哪些神經元依次進行了活動,從而可以簡單地認為這些神經元與求偶相關。這種思路的問題是,如何在活的果蠅中,以高時空解析度,記錄下大腦中每個神經元的活動——這顯然是不現實的,但我們可以用各種技巧去接近這個目標,稍後敘述。另一種思路是,②抑制或者增強某些神經元的功能,然後觀察果蠅的求偶行為受到了什麼樣的影響——是增強了(像發情期的泰迪一樣對空氣交配)還是減弱了(對性感的雌果蠅不屑一顧)。這種方法不需要進行實時記錄,只需要輕松地觀察行為即可;它的問題在於,如何抑制或者增強特定的一部分神經元的功能。

讓我們從第二種思路說起。當我們拔掉網卡,電腦就不能上網了,於是我們認為網卡的功能是連接網路。同樣野森地,對大腦也可以用同樣的方法研究。二十世紀中葉一位代號H.M.的病人被手術切除了海馬,從此很難再形成新的(陳述性)記憶,這極大幫助了科學界對記憶相關環路的理解。然而手術的解析度是有限的,而且只能切除空間上相近的一部分腦組織。現代生物學既可以利用分子生物學/遺傳學方法來永久改變神經元活動(從出生到死亡),也可以利用化學控制、溫度控制和光控制來實時操作神經元(數秒至數小時)。

永久地改變神經元活動的方法主要是遺傳操作,即減少某些內源性基因的表達和增強某些內源性(或者增加某些外源性)基因的表達。抑制基因表達既可以通過正向遺傳學篩選,也可以用反向遺傳學的方法,比如同源重組介導的knock out,以及RNAi介導的knock down。增加外源性基因可以通過轉基因或者knock in的方法,而過表達內源性基因可以在目標基因上游增加增強子/啟動子調控元件。

對神經元的操作有時候需要在特定的時空區段內進行。雙表達系統,如Cre/LoxP、Gal4/UAS等提供了模塊化的、組織念者特異性的遺傳操作手段,從而提高了操作的空間解析度。病毒注射、光遺傳學、化學遺傳學等方法提供了暫時改變特定區域基因表達特性的的手段,從而提高了操作的時間解析度。

接下來再說第一種思路。如何在活體中觀察神經元的活動?活動的神經元與不活動的神經元區別在哪?活躍的神經元中有密集的動作電位,大量離子通道的開放和跨膜離子流。電生理技術記錄前者,而鈣成像技術(GECI,genetically encoded calcium indicators)(最常用GCaMP)記錄後者。GEVI記錄膜電位的變化,相較GECI有更高的時間解析度,但熒光強度不足。上述成像技術的另一個問題是,活體厚厚的腦組織對顯微鏡是巨大的挑戰。目前最先進的雙光子技術也只能穿透500mm左右的組織並保持解析度。另外,fMRI記錄活躍神經元附近加速的血流,盡管其空間解析度很低,但作為一種非侵入式的方法在人腦研究中有重要意義。

通過上述兩種思路,我們往往會得出形如這樣的結果:「A區域和B區域(的xxx神經元)可能與X行為有關,C區域也對該行為有一些影響……」。可是這些區域究竟是如何連接的?區域的邊界在哪裡?每個區域中究竟有哪些種類的神經元?這些問題在上述兩種實驗中很難得到完整的解答。這時候就需要解剖學的方法,來對腦進行靜態的觀察。

如何將特定的細胞標記出來,從而可以將它們和周圍細胞區分開來?染色是生物中常用的一種方法。將GFP轉進小鼠中,可以標注某些特定細胞類型。MARCM(mosaic analysis with repressible cell marker)技術可以使一簇同種細胞中大部分細胞的熒光色素失活,只留下小部分具有熒光,從而更清晰地觀察單個細胞的形態。Photo-convertible/switchable GFP可以用光誘導特異性標注某一個神經元;CaMPARI(calcium-molated photoactivable ratiometric integrator)能特異性標注出活動的神經元,為活體動態記錄提供了工具。

除了觀察單個細胞的形態,我們還希望了解神經元之間連接的情況。GRASP技術和Functional Mapping能檢驗兩個神經元之間有無連接關系,而基於化學物質或病毒的跨膜tracer則可以找出某個神經元的上游或下游神經元。

上述就是神經環路研究的常用分子生物學方法了。

Bassett, D., Sporns, O. Network neuroscience.  Nat Neurosci   20,  353–364 (2017) doi:10.1038/nn.4502

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