全基因组关联分析常用的方法

1. 全基因组关联分析统计分析原理

在遗传学研究中，全基因组关联分析（GWAS）是一种重要的统计方法。对于质量性状，如疾病的发生与否，最常用的是病例对照研究设计。这种设计关注的是个体间的关联，主要研究对象是那些是否患病的个体，旨在揭示遗传因素对疾病风险的影响。

对于数量性状，例如连续的生理指标，通常采用基于随机人群的关联分析。这种方法可以有效地控制混杂因素，尽管在发现显着关联方面可能不如病例对照研究那样直接，但它在大规模样本中具有较高的功效。

FBAT（Family-Based Association Test）是一种广泛应用于家系研究的工具，它不仅能处理质量性状，还能分析数量性状，通过调整混杂因素来提高结果的准确性。FBAT还能探究基因与环境交互作用，以及单倍型效应，并对多重比较进行校正，提供了全面的统计分析能力。

单体型分析的引入则有其独特价值。在多点单体型分析中，研究者能够发现单体型与疾病表型之间的强关联，这比单个基因位点的研究更为有力。单体型分析甚至可以帮助揭示那些未被传统标记SNPs（单核苷酸多态性）捕捉到的疾病因果关系，为深入理解基因与疾病机制提供了新的视角。

全基因组关联分析（Genome-wide association study）是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。

2. 如何进行全基因组关联分析

全基因组关联分析（GWAS）是通过以下步骤进行的：

一、确定研究目的和样本选择

• 明确研究目的：首先，研究者需要明确自己想要探究的复杂性状或疾病，例如身高、体重、糖尿病风险等。
• 样本选择：选择具有代表性的研究样本，包括患病群体和对照群体（健康或未患病群体）。样本数量需足够大，以确保统计结果的可靠性。

二、基因分型

• 获取基因组数据：使用高通量测序技术或基因芯片技术对研究样本进行基因分型，获取样本中数以百万计的单核苷酸多态性（SNP）数据。
• 质量控制：对获取的基因分型数据进行质量控制，包括剔除低质量位点、处理缺失数据等，以确保数据的准确性和可靠性。

三、统计分析

• 关联分析：应用统计软件对SNP数据与复杂性状或疾病进行关联分析，寻找与性状或疾病相关的SNP位点。
• 结果解释：根据统计结果，确定与性状或疾病显着相关的SNP位点，并评估其效应大小。

四、功能验证和生物信息学分析

• 功能验证：对显着相关的SNP位点进行功能验证，探究其如何影响基因表达、蛋白质功能等。
• 生物信息学分析：利用生物信息学工具对显着相关的SNP位点进行进一步分析，如基因注释、通路富集分析等，以揭示其潜在的生物学意义。

五、结果报告和讨论

• 结果报告：撰写研究报告，详细阐述GWAS的结果，包括显着相关的SNP位点、效应大小、功能验证结果等。
• 讨论：对结果进行深入的讨论，探讨其可能的生物学机制、临床意义以及未来研究方向。