临床药物研究方法

1. 药物临床试验设计有几种统计方法各有什么优缺点

王见定教授挑战逗生命科学突破奖地
（三）申报逗生命科学突破奖地的理由 作为统计学突破的又一最大受益者（它与经济学并列），非生命科学莫属。生命科学简单地可以定义为：它是系统阐述与生命特征有关的重大课题的科学。医学是针对人进行生命特征研究的科学，从这点意义上讲，医学是生命科学的一个最主要的组成部分。每一个学习生物或医学的人都会发现统计学贯串了生物学与医学的整个过程。
一般认为最早的记录是1348年欧洲一半人死于黑死病（鼠疫）；第一世界大战时爆发的西班牙流行性感冒，几个月内带走2000万人的生命，一年时间内，全球范围内5000万到一亿人死于此疫（HINI禽流感）......到1859年达尔文完成了《物种起源》，1865年孟德尔完成的《植物杂交试验》，1889年高尔顿完成的《自然遗传》，1916年皮尔逊完成的《数学对进化论的贡献》，1925年费希尔完成的《研究人员用统计方法》，......这些都是早、中期运用统计学进行生命科学研究的典范。到了20世纪50年代，遗传物质DNA螺旋结构的发现，整个试验过程处处使用了现代统计学方法，开创了从分子水平研究生命活动的新纪元。进一步对基因的检验以及基因检测结果能告诉你有多高的风险患上某种疾病，而且正确指导你合理用药，均应用了现代统计学的基本方法。最后，我们注意到各种病毒、病菌的发现，生存原理、控制方法以及相应的各种药物的研发、各种疾病相关指标的测定无一不是采用了各种统计学方法......
一句话，统计学是生命科学的生命线，离开了统计学，生命科学不得生存和发展。逗社会统计学与数理统计学统一理论地作为统计学的最新理论，必将全面提升生命科学的水平，当然完全达到了挑战逗生命科学突破奖地的水准。

2. 药物临床试验必须遵循哪些基本原则

1、随机化原则

随机化是临床科研的重要方法和基本原则之一在科研设计中，随机化方法包括两种形式。

第一随机抽样：指被研究的对象从被研究的目标人群中选出，借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个体都有同样的机会被选择作为研究对象。

第二，随机分组：将随机抽样的样本（或连续的非随机抽样的样本）应用随机化分组的方法，使其都有同等机会进入“试验组”或“对照组”接受相应的试验处理。

这样就能使组间的若干已知的或未知的影响因素基本一致，使能被测量和不能被测量的因素基本相等，平衡了混杂因素，减少了偏倚的干扰，增强组间的可比性。

二、对照组设立

临床试验的目的是评价某种药物或治疗措施的疗效，必须设立对照组。因为临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能是非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等。

三、盲法原则

在临床试验中，如果试验的研究者或受试者都不知道试验对象分配所在组，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法试验。盲法还用于对研究资料的分析与报告盲法是为了有效地避免研究者或者受试者的测量性偏倚和主观偏见。

(2)临床药物研究方法扩展阅读：

药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。

为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。

3. 药物临床试验分为多少期分期试验的目的是什么

药物临床试验是一般可以分为I、II、III、IV期临床试验以及药物生物等效性试验以及人体生物利用度的。

那么它们分期试验目的是什么呢？跟着小编一起来看看吧。

正规的IV期临床试验是药品监管部门所要求的，它的研究结果是需要向药品监管部门进行报告的。它的主要目的是为了通过这些研究能够让更多的医生去了解其新产品并且鼓励医生进行处方。进行上市后研究的还有另一个目的是为了进一步拓宽该药品的适应症范围。

而生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数作为指标，进行比较同一种药物的相同或者是不同剂型的制剂，观察在相同的试验条件之下，药物的活性成分吸收程度以及速度有无统计学差异的人体试验。

4. 论新药临床试验各期的目的、主要任务、各期特点

一、I期临床试验

目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

主要任务：早期人体试验。

特点：为新药人体试验的起始期。

二、II期临床试验

目的：是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性

主要任务：III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

特点：II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。

三、III期临床试验

目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系。

主要任务：为药物注册申请的审查提供充分的依据。

特点：治疗作用确证阶段。

四、IV期临床试验

目的：进行进一步的研究，在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。

主要任务：检验新药特性。

特点：在国际上多数国家称为“ IV期临床试验”。

(4)临床药物研究方法扩展阅读：

药物临床试验程序规范：

1、新药临床研究必须由国家食品药品监督管理总局（简称CFDA）审查批准。

2、必须在国家食品药品监督管理局认可的“药物临床试验机构”进行。

3、必须由有资格的医学专家主持该项临床试验。

4、必须经独立伦理委员会的审查批准，确认该项研究符合伦理原则，并对临床试验全过程进行监督以及确保受试者的合法权益。

5、所有患者参加新药临床研究前，都有充分的知情权，并签署知情同意书。

6、抗肿瘤药物的临床研究，通常选择经常规标准治疗无效的患者。

7、进行临床研究的新药应免费提供给受试者。

一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。

为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性。

所有药物临床试验必须遵循下列三项基本原则：

1、伦理道德原则。

2、科学性原则。

3、GCP与现行法律法规。

5. 如何进行药物的临床试验

进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。
进行临床试验前，必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
奥咨达医疗器械咨询机构

6. 药物临床研究如何分期各期的主要研究目的

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验是确证新药有效性和安全性必不可少的步骤。进行药物临床试验需要多种专业技术人员的合作。一个好的临床研究队伍不仅应包括医学、药学、药理学、生物学、生物统计学等专业人员，还应包括非医学专业的但富有经验的文档管理人员。为了充分发挥这些人员的作用，他们应当充分了解药物临床试验的研究过程和有关的法规、标准和原则。由于药物临床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人类受试者的参与、药物临床试验的资料和结果需要经过药品监督管理部门的审批等，药物临床研究与一般的科学研究不同，需要满足更多的条条框框，遵循更多的原则。可以讲，一个富有临床治疗经验的好医生，未必就是一个合格的临床研究者。准备和正在参与临床研究的医生及有关人员应当首先了解开展临床研究的基本原则、理念和法规要求，才能保证在将来的工作中处于主动地位。

7. 什么是新药简述新药研发的步骤

药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12 年的时间。进行临床前试验的 5000 种化合物中只有 5 种能进入到后续的临床试验，而仅其中的 1 种化合物可以得到最终的上市批准。

总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。

研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。

一、靶标的确立

确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以 2000 年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占 32.4%，转运蛋白抑制剂占 16.0%，受体激动剂占 9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占 9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使 RNA 对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。

二、模型的确立

靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME 评价）、药物稳定性试验等。

三、先导化合物的发现

新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显着特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。

四、先导化合物的优化

由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）

五、临床前及临床研究

新药开发阶段如下：临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要 3.5 年的时间。研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向 FDA 提请一份 IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果 30 天内 FDA 没有发出不予批准的申明，此 IND 即为有效。提出的 IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向 FDA 提交一份进展报告并得到准许。

临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要 1 年时间，由 20～80 例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。

临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约 100 到 300 名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要 2 年时间。

临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约 3 年时间，通常需要诊所和医院的 1000～300 名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向 FDA 提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有 10 万页甚至更多。根据法律，FDA 审核一份 NDA 的时限应该为 6 个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得 FDA 批准的过程都超过了这个时限；在1992 年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为 29.9 个月。

批准：一旦 FDA 批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向 FDA 提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA 还可能对一些药物要求做进一步的研究（IV期）,以评价药物长期疗效。

发明和研究安全有效的新药是一个长期，艰难和昂贵的进程。今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍

8. 常用的医学研究方法

预防医学 第二节 描述流行病学方法 现况研究 优点：简便易行；样本在总体中的分布均匀，代表性比较好；抽样误差一般小于单纯随机抽样。 局限性：总体较大时，抽到的个体分散，资料难以收集；总体各单位排列有某种规律、而且与研究结果有关时，若利用该排列抽样，可产生系统误差（偏倚）。 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 分层抽样 将调查的总体按照某种特征分成若干层，然后在每层中进行随机抽样的方法。 可按年龄、性别、职业、种族等分层 在各层内再进行随机分组 层 层 层 总体 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 分层抽样 优点：抽样误差小；便于对不同层采用不同的抽样方法；便于对各层独立进行分析；当层间变异大、层内变异小时，最适合用分层抽样的方法。 局限性：总体较大时，抽到的个体分散，资料难以收集，不适于大型流行病学研究 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 现况研究 整群抽样 从总体中随机抽取若干群体为抽样单位，对其中所有人进行调查的方法。 将总体分成若干群组 以群组为抽样单位进行随机抽样 被抽到的群组中的全部个体均为调查对象 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 现况研究 cluster sampling . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 现况研究 整群抽样 优点：易于组织、实施方便，易为研究对象所接受，节省人力和物力。 局限性：抽样误差较大，通常要比其他方法增加1/2的样本含量，分析工作量也较大。 . 预防医学 第二节 描述流行病学方法 现况研究 多级抽样 抽样过程分阶段进行，每个阶段可采用以上任意一种方法抽样，即将上述抽样方法综合运用，优势互补。常用于大型流行病学调查。 先将总体分成若干层，然后整群抽样 按行政区域逐级进行整群抽样。从总体中抽取范围较大的单元（一级抽样），从一级单元中抽取范围较小的单元（二级抽样），依此

9. 如何参加新药临床试验要满足哪些条件

在这种背景下，如果现在有肿瘤治疗领域的热PD-1、CAR-T等前沿药物，临床阶段正在探索新的适应证，这种适应证就是题主朋友患有的疾病。那么参与临床试验就是给朋友延长生命的希望。题主只是说朋友还在注册阶段。注册完成后要经过医生的严格审查，并不是所有患者都可以参加任何临床试验。特别是肿瘤临床试验审查标准严格，接受某某治疗手段的患者不能参加的要求很多。某些病理类型的患者不能参加.如果题主朋友最终被纳入临床实验，最好不要放弃。最终，即使临床试验不能治病，也给了患者希望。有时希望能给人们最旺盛的生命力。

很多都是由某个医生个人主观的，临床实验不是某个医生可以随心所欲的。有规范，操作程序规范，监督和审查机制。而且重要的是，参加临床试验的药物除了第一期临床试验外，已经进行了初步试验，特别是上市前临床试验，可以说你免费使用了现在。因此，事实上，很多肿瘤诊断和治疗指南经常推荐或首次推荐是参加临床试验，有机会使用最有效的新药，所以很多患者想参加，但新药临床试验有严格的准入标准和排除标准，因此不能参加不符合要求的临床试验。

10. 新药临床前研究内容有哪些,新药临床试验分为几期,各期研究的目的

分为4期。

1、I期临床试验。其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。

2、II期临床试验。本期临床研究重点在于药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价，在此过程中对疾病的发生发展过程对药物疗效的影响进行研究；确定III期临床试验的给药剂量和方案；获得更多的药物安全性方面的资料。

3、III期临床试验。 增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，还要增加受试者用药的时间； 对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。

4、IV期临床试验。主要目的是通过这些研究让更多的医生了解其新产品并鼓励医生处方，为此，他们经常要将刚上市新药和同类竞争药品相比较，这样的研究往往在试验方案设计、实施及研究结果评价和报道上不够规范和科学，在许多国家是被药品法规明令禁止的。

(10)临床药物研究方法扩展阅读

1998年3月2日，中华人民共和国《药品临床试验管理规范》(试行)出台，我国药品临床试验管理规范的制定，也参照了WHO(世界卫生组织)和ICH的临床试验指导原则，其中各项要求基本实现与国际接轨。

在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。临床试验的重要性要远大于临床前的实验研究（但临床前研究也很重要，因为他们都是新药开发中不可缺少的环节），因为药品的最基本属性--有效性及安全性最终都是靠它检验的。